Xelox при раке желудка
Опухоли кишечника — часто диагностируемые случаи, требующие применения определенных схем лечения. Химиотерапия Xelox применяется в качестве дополняющей после операции по удалению ракового образования, а также в виде неоадъювантного воздействия. В основе метода лежит применение цитостатического препарата с алкилирующим и антиметаболита, которые в комбинации способны убить раковые клетки на уровне ДНК и РНК.
Цитостатики влияют на злокачественные клетки за счет проникновения в ядро и уничтожения их изнутри.
Что собой представляет?
Схема Xelox построена на терапии 2-мя препаратами «Оксалиплатинов» (цитостатического средства) и «Капецитабином» (цитотоксической химии). Такое комбинирование способствует наиболее эффективному угнетению роста атипичных клеток и расщепление цепей ДНК злокачественного новообразования. Чаще применяется на терминальной стадии рака толстого кишечника с метастазами, когда операция невыполнима. Такая терапия неоадъювантная. Несмотря на токсичность препаратов, общее количество побочных эффектов и их тяжесть меньшая в сравнении с другими вариантами лечения химией.
Вернуться к оглавлению
Применение препаратов Xelox
«Кселокс»-схема применяется по таким правилам:
Медикамент направлен на уничтожение раковых клеток и применяется внутривенно один раз в неделю.
- Используются только 2 препарата:
- «Оксалиплатин» — цитостатик с алкилирующим агентом, которые внедряется в ДНК и РНК раковых клеток опухоли, разрушая их. Вводится внутривенно в первый день назначения с 7-дневным перерывом.
- «Капецитабин» — цитотоксический препарат из категории антиметаболитов, необходим для прямого уничтожения злокачественного образования. Применяется в таблетках ежедневно курсом в 2 недели. Количество таблеток — 2 (утром и вечером).
- Требуется 8 курсов каждые 3 недели.
На фоне лечения возможны такие побочные реакции:
- расстройство работы ЖКТ, сердечно-сосудистой системы;
- лейкопения и тромбоцитопения;
- воспаление слизистых вплоть до изъязвления;
- ослабление иммунитета;
- головная боль, общая слабость и тошнота;
- нарушение сна и памяти;
- снижение либидо;
- депрессивное состояние;
- кожные реакции — чрезмерная сухость, сыпь;
- постоянная усталость.
Дозировка препаратов зависит от суммарной площади тела, возраста, пола, особенностей опухолевого образования и общего состояния онкобольного. Перед каждым курсом проводится обследование общего анализа крови. Если обнаружена лейкопения, тромбоцитопения — лечение откладывается до восстановления баланса лейкоцитом и тромбоцитов. Перед назначением химиопрепаратов показан прием лекарств для снижения негативного влияния.
Как правило, назначается 0,085—0,13 г на м² «Оксалиплатина» в 5%-м растворе глюкозы в первый день курса, с 1-го по последний — по 2 таблетки из расчета 1 г на м² «Капецитабина». Возможно дополнение к схеме «Бевацизумаба» внутривенно каждые 14 дней.
Вернуться к оглавлению
Показания к назначению
Схему Xelox используют при злокачественных образованиях в желудке и пищеводе, а также при метастазах в кишечнике.
«Оксалиплатин» и «Капецитабин» в схеме Xelox назначают:
- при колоректальном раке в терминальном (последней стадии), когда операция нецелесообразная из-за метастазирования в молочные железы и желудка.
- в качестве адъювантной терапии рака толстой кишки в 3 стадии;
- при распространенном раке желудке;
- на фоне поражения злокачественным образованием пищевода;
- при резектабльных метастазах от рака кишечника перед операцией.
Вернуться к оглавлению
Когда следует отказаться?
К противопоказаниям применения схемы Xelox относятся следующие состояния:
- индивидуальная непереносимость одного из препаратов схемы химиотерапии;
- панцитопенические состояния — анемия, снижение уровня лейкоцитов и тромбоцитов;
- тяжелые проявления острых воспалительных процессов;
- выраженные иммунодефицитные состояния;
- декомпенсированные хронические заболевания гепатобилиарной системы и почек;
- пациенты до 18 лет;
- тотальный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы;
- беременность и лактация.
Цитостатики и цитотоксики угнетают не только рост патологических тканей, но и иммунную систему пациента, что нужно учитывать при назначении химиотерапии. Обязательны к приему препараты, снижающие негативное влияние химии на организм онкобольного. При выраженной отрицательной симптоматике на лечение рекомендуется снизить дозу химиопрепарата вполовину или временно отменить один из них.
анонимно, Женщина, 53 года
Здравствуйте, Юлия Анатольевна! У моего мужа ( ему 61 год) 20 декабря 2018 года проведена операция по удалению желудка( гастроэктомия). Диагноз: Рак проксимального отдела желудка Т3 N0 M0 StllA кл. гр. /// . Соп. : ИБС( АКС). Гистологическое заключение: Опухоль низко- дифференцированная аденокарценома желудка, инвазивный рост через все слои стенки, по линии пересечения опухолевого роста нет в лимфоузлах МТС опухоли нет , сальник обычного строения. После операции назначено дальнейшее лечение ХТ по схеме XELOX 6-8 курсов. После выписки из стационара ( по удалению желудка ) дома 3 дня поднилась высокая температура 39-40 , мужа забрали на скорой и положили в терапию , т.к. признаков вируса не было поставили диагноз — начальная пневмания. 01 февраля он прошел первый курс химиотерапии по схеме » FOLFOX . До начала химиотерапии он сказал врачу по схеме- XELOX ( которую ему назначили в стационаре) надо пить таблетки , а он боится пить таблетки катабан ( т.к может начаться тошнота и он не выдержит принимать 14 дней), по его просьбе врач химиотерапевт изменила н схему XELOX на схему FOLFOX . Мы думали , что в этих схемах одинаковые препараты ( разница только в приеме таблеток или в иньекциях . Сегодня утром -14 февраля пошел на второй курс FOLFOX . Все 14 дней у него была слабость , постоянно диарея , похудел на 20 кг, сейчас весит 55 кг, аппетита нет , соков правда много пьет. Мы недавно прочитали и услышали , что схема FOLFOX сильнее и токсичнее , чем схема XELOX . Юлия Анатольевана , хотим услышать ваше мнение по этому поводу — какая схема химиотерапии подходит для мужа по его диагнозу : FOLFOX или XELOX ( назначали XELOX по выписке из стационара). Боимся , что по сильной схеме FOLFOX будет очень много плохих последствий .Будем благодарны Вам за ответ! Прилагаю файл -выписку из стационара
Здравствуйте. Фактически, препараты и есть одинаковые, т.к. капецитабин (тот что в таблетке) является предшественником фторурацила (того, что в капельнице). Так что эффективность схем должна быть одинаковой.
XELOX , действительно, переносится обычно получше, чем капельное введение, т.к. препарат поступает в организм не за 48 часов, а постепенно за 14 дней и в любой момент можно отменить или снизить дозу при необходимости. Это и не говоря уж об удобстве: 1 двухчасовая капельница и таблетки на дому не совсем одно и то же, что двое суток лежать под капельницей в стационаре.
Хотя, безусловно, на капецитабине возможны все те же побочные эффекты, что и на капельнице фторурацила. Нет гарантии, что переносимость будет в разы лучше. Возможно, придется снижать дозу или делать дополнительные перерывы.
XELOX при этом все-таки является рекомендованным стандартом послеоперационной терапии.
Потеря веса уж слишком солидна, а диарея слишком длительна, чтобы ничего не изменить в дозировке, интервале введения или самой схеме. Вашему врачу, конечно, очно виднее.
анонимно
Юлия Анатольевна, добрый день! Большое спасибо вам за быстрый и подробный ответ! Да. действительно он будет долго находится под капельницей в стационаре. Ему капельницу поставили в четверг днем и сказали до понедельника. Перед капельницей еще раз уточнил у врача -может лучше делать XELOX , врач ответила -, т.к нет желудка , то таблетки будут на прямую быстро выходить из организма, кроме того постоянно диарея. Между курсами всего 14 дней по этой схеме. Не представляю , как он выдержит! Так и не знаем , как поступить со схемами! Интересно . а как другие больные без желудка принимают таблетки по схеме XELOX? Как нам сделать для себя вывод так и не знаем
Схема XELOX указана в рекомендациях российского общества онкологии как терапия после тотальной гастрэктомии в том числе. Таблетки всасываются и без желудка. А диарея должна быть купирована до 1 степени токсичности (до 3 раз в сутки) перед началом лечения кселодой. Это правило, прописанное в инструкции.
анонимно
Юлия Анатольевна, еще один вопрос- препарат капецитабин намного хуже кселоды ? Как и где можно приобрести кселоду ?( мы из г. Смоленска)
Кселода это и есть капецитабин. Только оригинальный препарат, а не аналог. Сейчас очень много вариантов торговых названий капецитабина, не одна Кселода. Оригинальный препарат обычно надежнее, чем аналоги, хотя бы из-за того, что его всячески тестировали и проверяли. Но есть и достойные аналоги, в принципе. Сейчас есть сайты поиска лекарств в аптеках во всех городах. Вот, например: https://smolensk.apteki.su/drugs/%D0%9A%D1%81%D0%B5%D0%BB%D0%BE%D0%B4%D0%B0%20%D1%82%D0%B0%D0%B1%D0%BB%D0%B5%D1%82%D0%BA%D0%B8%20500%D0%BC%D0%B3%20%E2%84%96120/
анонимно
Юлия Анатольевна, добрый день. Спасибо за ваши рекомендации! Муж решил третий курс пройти по схеме XELOX с Кселодой. Я обзвонила все аптеки в Москве — отвечают поставок Кселоды производства Мексика в этом году не было , есть производства Китай. Как-то боязно покупать китайского производителя. Решил пить капецитабин. Я читала отзывы , что капецитабин хуже переносится , чем кселода. Сейчас второй курс схему- FOLFOX муж тяжело переносит. Сразу после капельниц четыре дня подряд без остановок была сильная икота. Врачи назначали только церукал. Теперь говорит в горле болит и в грудине болит. Если спрашивать у наших врачей — совета от никогда нет. Юлия Анатольевна, как ваше мнение : заказывать из Москвы Кселоду неизвестного происхождения или пить дальше капецитабин. И еще ваше мнение: при его диагнозе надо вообще химиотерапия и сколько курсов?Диагноз: Рак проксимального отдела желудка Т3 N0 M0 StllA кл. гр. /// . Соп. : ИБС( АКС). Гистологическое заключение: Опухоль низко- дифференцированная аденокарценома желудка, инвазивный рост через все слои стенки, по линии пересечения опухолевого роста нет в лимфоузлах МТС опухоли нет , сальник обычного строения.
Спасибо вам большое за подробные ответы!
Горло надо смотреть, сходите к ЛОРу, если там мукозит (воспаление из-за ХТ), то нужно полоскание назначить (содо-солевой раствор) и тантум-верде, а может, и противогрибковое средство. Насчет грудины, на боли в сердце не похоже? Если похоже, то ЭКГ. Возможно, что там такое же воспаление (мукозит) пищевода.
Я думаю, покупайте капецитабин, нет смысла из Москвы Китай везти. Можете фирму Тева взять, если есть. Или что есть.
ХТ нужна. Должно быть 6-8 курсов, как и назначено изначально. Если, конечно, не будет сильных побочных эффектов, которые вынудят прекратить..
Для начала очередного курса кселодой все побочные явления не должны быть более 1 степени. Если придется отложить начало 3го курса, то ничего страшного, это бывает.
анонимно
. После операции назначено дальнейшее лечение ХТ по схеме XELOX 6-8 курсов. 01 февраля 2019 прошел первый курс химиотерапии по схеме » FOLFOX. 14 февраля 2019 пошел на второй курс FOLFOX. После операции прошло почти 3 месяца, похудел на 25 кг. Сейчас вешу 52 кг, аппетита нет, постоянно диарея. В анализах увеличелся AST. Увеличилась предстательная железа в 2,5 раза. Постоянно слабость. В почках нашли камни и кисты. Сейчас дали перерыв для восстановления. Очень боюсь продолжать ХТ. В интернете прочитал про сильную токсичность препарата 5-фторурацил и понял почему я так плохо перенес 2 курса ХТ, у меня слабость постоянно, хотя прошло более месяца после второй ХТ. Хотят снова назначить ХТ по схеме XELOX с препаратом Кселод или пить только Кселоду по 3 т три раза в день. Может сначала сдать анализ мутации G735A в гене DPYD (маркер токсической реакции на 5-фтор-урацил. Пожалуйста хотелось бы услышаить ваше мнение
Одной мутации точно не достаточно. Там много точек мутаций в этом гене (хотя бы оба ваших документа говорят о разных точках). При этом не понятно, какие характерны для вашей национальности или для территории РФ, нет таких исследований. Если делать анализ, то сначала нужна консультация генетика. Этот анализ рутинно не делается ни в каких странах и нет никаких рекомендаций по исследуемым точкам мутации для России.
Можно, конечно, сделать, но крайне маловероятно, что попадет мутация прямо в этот ген.
Вы к гастроэнтерологу обращались? Само по себе удаление желудка может сопровождаться потерей веса и нарушением функции кишечника. Есть и демпинг-синдром, и синдром избыточного роста бактерий в кишечнике… Помимо действия фторурацила. Может, это не его одна вина.
Рак желудка
В структуре общей заболеваемости и смертности занимает 3 место.
Средний возраст пациентов с раком желудка 68 лет (более 30% старше 70 лет)
До 80% пациентов в странах Европы диагностируются в IV стадии заболевания (цифры сильно варьируются в зависимости от страны). У половины пациентов после радикальной операции развивается прогрессирование.
Факторы риска:
— Избыточное употребление поваренной соли (более 16 гр. в сутки) и нитратов признано одним из ведущих факторов риска развития рака желудка
— Курение
— Злоупотребление алкоголем
— Хронический атрофический гастрит с кишечной метаплазией – наиболее частое предраковое заболевание желудка
— Инфекция НР как ведущая причина хронического гастрита (6 раз, при cogA антигенах — до 28 раз)
— Наличие аденоматозных полипов более 2 см (гиперпластические полипы малигнизируются крайне редко)
— Пищевод Баррета
— Операции на желудке в анамнезе — более 10-15 лет назад, осложненные нарушением координации сокращений пищеварительной трубки — дуодено-гастральным рефлюксом
Клиника:
До 80% больных ранним раком не предъявляют жалоб. Нередко обращение к врачу обусловлено фоновой и сопутствующей патологией.
Выраженные симптомы заболевания обычно свидетельствуют о местно-распространённом или метастатическом процессе.
Наиболее характерны следующие жалобы: дискомфорт или боль в эпигастральной области, четко не связанные с приемом пищи, тошнота и рвота, рвота кофейной гущей при желудочном кровотечении, снижение аппетита, снижение массы тела, прогрессирующая дисфагия (для рака кардиального отдела желудка и кардиоэзофагеального перехода), быстрое насыщение и чувство переполнения желудка (может свидетельствовать о диффузной инфильтративной опухоли), повторная рвота ранее съеденной пищей (свидетельствует о стенозе привратника при поражении антрального отдела).
При обнаружении признаков злокачественного новообразования желудка по данным ФГДС необходимо определить степень распространеннности процесса по TNM, морфологический тип по Лаурену, гистологический тип, степень дифференцировки, стадию заболевания.
Обследование
1) ФГДС специалистами эндоскопического отделения онкологического диспансера для более детального описания опухоли, характера ее роста, размеров, местоположения.
+ эндо-УЗИ при подозрении на ранний рак желудка (Tis-T1), когда предполагается возможность выполнения эндоскопического лечения
2) Пересмотр гистологических препаратов специалистами-морфологами онкологического диспансера для двойного контроля гистологической верификации, описания степени дифференцировки опухоли, описания краев резекции т.к. часто гистологическая картина морфологами общебольничной сет и описывается недостаточно подробно. В случае отсутствия блоков и стекол — выполняется запрос препаратов. Если биопсия опухоли не была проведена, рекомендуется ее выполнение. Рекомендуется получение не менее 6 биоптатов. При риске кровотечения производится браш-биопсия.
+ определение экспрессии Her2 всем пациентам
+ исследование микросателлитной нестабильности
Гистологические варианты:
1. Папиллярная аденокарцинома
2. Тубулярная аденокарцинома:
— высокодифференцированная;
— умереннодифференцированная.
3. Низкодифференцированная аденокарцинома
4. Муцинозная аденокарцинома
5. Перстневидно-клеточная аденокарцинома (самый агрессивный и прогностически неблагоприятный вариант)
6. Аденоплоскоклеточный рак
7. Плоскоклеточный рак
8. Карциноидная опухоль
9. Недифференцированный рак
3) Пересмотр рентгенографии органов грудной клетки для двойного контроля. В случае, если пленки отсутствуют, выполняется запрос или обзорная рентгенография выполняется повторно в 2 проекциях. Следует помнить, что опухоли любых локализаций гематогенным путем метастазируют в легкие.
4) Исследование уровней онкомаркеров. Значимое повышение онкомаркеров свидетельствует дополнительно в пользу злокачественности новообразования. В дальнейшем динамический контроль онкомаркеров будет полезен в процессе терапии — это позволит оценить эффективность проведённого лечения и заподозрить рецидив с опережением инструментальных методов диагностики
— СА72-4,
— РЭА,
— СА19-9 (с поправкой на ЩФ и ГГТП для исключения холестаза как причины повышения онкомаркера)
5) КТ органов грудной клетки. КТ органов брюшной полости и малого таза с в/в кантрастированием. При местнораспространенном процессе КТ частично может заменить Р грудной клетки в 2 проекциях и УЗИ внутренних органов и шейных, надключичных (метастаз Вирхова в левых надключичных л/у), подмышечных, забрюшинных л/у, лимфатических узлов малого таза (метастаз Шницлера в параректальную клетчатку), яичников у женщин (метастаз Крукенберга) Если протоколы КТ описаны удовлетворительно, ориентироваться на них следует только, если он не более месячной давности.
6) Диагностическая лапароскопия со смывами и цитологическом исследовании смывов с брюшины показана при раке желудка IB-III стадий (прорастании мышечного слоя и увеличения регионарных л/у) и обязательна при тотальном и субтотальном поражении желудка
7) Тотальная колоноскопия у лиц старше 50 лет, если предполагается радикальное лечение. У ослабленных пациентов может быть заменена КТ-колоноскопией с контрастированием барием.
8) ОАК, ОАМ, ЭКГ, биохимическое исследование крови (билирубин, АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТП, сахар крови натощак, креатинин), ЭХО-КС о оценкой ФВ миокарди ЛЖ при планировании хирургического лечения или химиотерапии
+ PD-L1 при распросттраненном процессе (для назначения ниволумаба, пемпролизумаба)
+ ПЭТ/КТ выполняется отдельным больным, в тех случаях, когда с помощью стандартных методов обследования не удаётся снять подозрение на наличие отдалённых метастазов, подтверждение которых значимо меняет тактику лечения
+ биопсия отдалённых метастазов или подозрительных в отношении метастазов очагов под контролем УЗИ / КТ, когда их подтверждение меняет лечебную тактику
Классификация по TNM
Т — характеристика первичной опухоли, т.е. максимальная глубина инвазии опухоли в стенку желудка
Тх Первичная опухоль не может быть оценена
Т0 Данных о наличии первичной опухоли не выявлено
Tis Карцинома in situ (опухоль в пределах слизистой оболочки без инвазии собственной пластинки) или тяжёлая дисплазия
T1 Опухоль захватывает собственную пластинку или мышечную пластинку слизистой оболочки, подслизистый слой
Т1а Опухоль захватывает собственную пластинку или мышечную пластинку слизистой оболочки
Т1b Опухоль захватывает подслизистый слой
T2 Опухоль захватывает мышечный слой
T3 Опухоль захватывает субсерозную оболочку без инвазии висцеральной брюшины или прилежащих структур; к опухолям этой группы относятся также опухоли с инвазией желудочно-ободочной и желудочно-печёночной связки, большого и малого сальников без поражения висцеральной брюшины, покрывающей эти структуры;
T4 Опухоль распространяется на серозную оболочку (висцеральная брюшина) или соседние структуры (интрамуральное распространение опухоли на 12 перстную кишку или пищевод не считается распространением на соседние структуры, но используется для характеристики «T» в случае максимальной глубины инвазии в любой из этих областей)
Т4а Опухоль распространяется на серозную оболочку (висцеральная брюшина)
Т4b Опухоль распространяется на соседние структуры, такие как селезёнка, поперечная ободочная кишка, печень, диафрагма, поджелудочная железа, передняя брюшная стенка, надпочечник, почка, тонкая кишка, забрюшинное пространство
N — характеристика регионарных лимфатических узлов (для точной оценки pN необходимо иссечение и исследование не менее 15 лимфоузлов)
Nx Регионарные лимфатические узлы не могут быть оценены
N0 Нет метастазов в регионарных лимфатических узлах
N1 Поражение 1–2 регионарных лимфатических узлов
N2 Поражение 3–6 регионарных лимфатических узлов
N3 Поражение ≥7 регионарных лимфатических узлов:
• N3a: поражение 7–15 регионарных лимфатических узлов
• N3b: поражение 16 и более регионарных лимфатических узлов
M — характеристика отдалённых метастазов
M0 Отдалённые метастазы отсутствуют
M1 Наличие отдалённых метастазов или наличие опухолевых клеток в смывах /биоптатах и смывах с брюшины
Гистологическая градация аденокарциномы желудка по степени дифференцировки опухолевых клеток:
GX — степень дифференцировки не может быть оценена;
G1 — высокодифференцированный рак:
G2 — умеренно дифференцированный рак;
G3 — низкодифференцированный
G4 — недифференцированный рак
Морфологический подтип по классификации Лаурена:
1. Кишечный тип: опухоль имеет строение, схожее с колоректальным раком, и характеризуется отчётливыми железистыми структурами, состоящими из хорошо дифференцированного цилиндрического эпителия с развитой щёточной каёмкой.
2. Диффузный тип: опухоль представлена слабо организованными группами или одиночными клетками с большим содержанием муцина (перстневидные) и характеризуется диффузным инфильтративным ростом.
3. Смешанный тип
4. Неклассифицируемый тип
Стадия 0–IA, ранний рак желудка (Tis-T1N0M0)
Особенностью данной группы является благоприятный прогноз (5 летняя выживаемость — более 90 %).
Возможна эндоскопическая резекция слизистой оболочки желудка:
• G1–2 (высокая и умеренная степень дифференцировки)
• экзофитный рост — макроскопический тип возвышающийся (1 тип по японской классификации), плосковозвышающийся (2а тип), плоский (2б тип), и плоскойглубленный (2с тип) тип с западением слизистой не более 5 мм
• размер опухоли не более 2,5 см, а при плоскоуглубленном типе не более 1,0 см.
• без изъязвления и рубцов
• нвазия не более 1/2 подслизистого слоя
• при отсутствии клинически определяемых (эндо-УЗИ, КТ) метастазов в регионарных лимфоузлах и лимфоваскулярной инвазии
В случае обнаружения при плановом гистологическом исследовании инвазии опухоли в подслизистый слой, опухолевых клеток по краю резекции, выявления низкодифференцированных форм или наличия лимфовенозной инвазии показано стандартное хирургическое — дистальная субтотальная резекция, гастрэктомия. Адъювантная лекарственная терапия не показана.
Стадия IB–III (Tis-4 N1–3M0) Оптимальным методом лечения является комбинированный: адекватное хирургическое лечение (гастрэктомия или субтотальная резекция желудка в пределах здоровых тканей R0 в сочетании с D2 лимфодиссекцией), дополненное периоперационной (предпочтительно) или адъювантной ХТ. При невозможности хирургического вмешательства (противопоказания, местная распространённость, отказ пациента) рекомендуется проведение самостоятельной ХЛТ или ХТ по принципам лечения IV стадии заболевания.
При решении вопроса о назначении адъювантной или периоперационной ХТ при операбельных стадиях РЖ возможен учёт данных ретроспективного анализа исследований MAGIC и CLASSIC, показавших, что при наличии высокого уровня микросателлитной нестабильности в опухоли адъювантная ХТ не целесообразна.
Оптимальным сроком начала адьювантной терапии является срок до 12 недель.
Однако по данным немецкого исследования под руководством профессора Erin K. от 2016 года возможна отсрочка в адьювантной терапии до 180 дней (до полугода), что особенно важно у пациентов старшей возрастной группы, которым требуется больший срок для восстановления после хирургического вмешательства.
V стадия — химиотерапия, химиолучевая терапия самостоятельно.
II-III стадия:
а) XT -> хирургия -> XT, классическая схема предложена Аль-Батраном (выигрыш перед самостоятельным хирургическим лечением около 20%)
— 4 FLOT -> хирургия -> 4 FLOT
* 4 исследований III фазы (MAGIC, CLASSIC, ARTIST, ITACA-S) показывают, что лишь пациенты с высоким уровнем микросателлитной нестабильностью имеют выигрыш от неоадьювантной и адьювантной химиотерапии. Пациенты с низким уровнем микросателлитной нестабильностью имеют худшие показатели 5-летней общей выживаемости при проведении неоадьювантной и адьювантной химиотерапии.
б) хирургия -> XT. Подходит, когда пациенты исходно оперируются — при осложненных формах (массивное кровотечение, угроза перфорации, непроходимость), в случае выполнения резекции в общебольничной сети.
— пероральный фторпиримидин S1 в течение 1 года (+10,6% общей 5-летней выживаемости по данным японского исследования под руководством Sasoko)
— 8 курсов XELOX сохранным пациентам (+5% общей 5-летней выживаемости по данным южно-корейского исследования под руководством Y. Bang)
— ослабленным пациентам монотерапия фторпиримидинами (например, капецитабином)
* 4 исследований III фазы (MAGIC, CLASSIC, ARTIST, ITACA-S) показывают, что лишь пациенты с высоким уровнем микросателлитной нестабильностью имеют выигрыш от неоадьювантной и адьювантной химиотерапии. Пациенты с низким уровнем микросателлитной нестабильностью имеют худшие показатели 5-летней общей выживаемости при проведении неоадьювантной и адьювантной химиотерапии.
в) Химиолучевая терапия после операции не увеличивает общей выживаемости (ARTIST-2 TRIAL)
Неоадьювантная химиотерапия показана пациентам с резектабельным раком желудка в стадии, более Т1 и c T любое N+. Предпочтительным протоколом является протокол FLOT 4 курса и еще 4 курса после операции.
Если известно, что у больного местнораспространенная стадия, то лучше проводить неоадъювант нежели адъювант: и пользы больше, и переносимость лучше
При решении вопроса о лекарственной терапии операбельного рака желудка возраст не является критерием исключения.
Решение о назначении адьтювантной терапии зависит от
— статуса пациента по ECOG
— сопутствующих заболеваний
— социальных условий проживания
— когнитивной функции
Показания к неоадьювантной химиотреапии:
— Т2-Т4 N+ M0
— При условии возможности выполнения выполнения Д2 лимфодиссекции
— рак проксимального отдела желудка (при раке тела желудка и нижней 1/3 пищевода нет значимых улучшений общей выживаемости)
— в схему терапии должны быть включены таксаны и препараты платины с инфузионным введением фторпиримидинов
Также применяются менее эффективные протоколы режимы XELOX, CF, ECF, ECX, EОХ. Химиотерапия
включает проведение 3 курсов предопер
Терапия метастатического рака желудка
Терапия 1 линии
Наиболее эффективно сочетание «платина + фторпиримидин» (XELOX, FOLFOX, PF, PX, FOLFIRI)
***
— Оксалиплатин = цисплатину (Al-Bat ran SE et al. JCO 2008)
— Капецитабин И S-1 = инфузиям 5-фторурацила (Kang YKetal. Ann Oncol2009)
— Тройные комбинации эффективнее, но токсичнее, нет преимуществ у пациентов >65 лет (Van Cutsem Е et al. JCO 2006)
— Добавление трастузумаба при HER2neu+ полезно (Bang YJ. Lancet. 2010)
— Добавление иммунотерапии к XT в первой линии неэффективно. В отдельных ситуациях возможна монотерапия пемпролизумабом у отдельных пациентов с высокой экспрессией PDL-1 (CPS>10) и наличием противопоказаний к XT (Fuchs CS. JAMA Oncol. 2018)
— Редукция доз XT — безопасная опция у пациентов с ECOG 2 (The G02 phase III trial)
Выбор 2 линии химиотерапии — самая часто назначаемая схема — рамацирумаб +/- паклитаксел
Терапия 2+ линии не имеет серьезной доказательной базы. Отдельные исследования обнадеживают положительными результатами.
— доцетаксел, британское исследование COUGAR2 с доцетакселом (+1,6 мес. к общей выживаемости, улучшение качества жизни)
— иринотекан, немецкое исследование AIO с иринотеканом (+2,0 мес. к общей выживаемости)
* VS BCS — сравнение доцетаксела и иринотекана (приблизительно одинаковый результат в плане увеличения общей выживамости)
— TAS-102 показал увеличение сроков общей выживаемости в исследовании TAGS. К сожалению, не зарегистрирован в РФ.
— таргетные препараты (рамацирумаб +/- паклитаксел при VEGF мутация, лапатиниб при экспрессии Her2-neo), REGARD (+1,4 мес. общей выживаемости)
— иммунотерапия
3+ линия химиотерапии
— пемпролизумаб 200 мг. 3 раза в неделю зарегистрирован в РФ при высоком уровне микросателлитной нестабильности, PDL-1+
— ожидается регистрация TAS-102 (ингибитор тимидилат синтетазы и тимидин фосфорилазы) — увеличение медианы общей выживаемости на 5,7 мес, улучшение качества жизни
— ниволумаб (рекомендован в Японии) 3 мг/кг 1 раз в 2 недели — + 1,2 мес. к общей выживаемости у пациентов независимо от экспрессии PDL-1 в опухолевых клетках, но при CPS более 10% в микроокружении опухоли (CheckMate 032)
— апатиниб (рекомендован в Китае) — + 1,8 мес. к общей выживаемости
Общие выводы: нужна ли паллиативная гастрэктомия при IV стадии рака желудка?
— На сегодня не имеется данных об эффективности циторедуктивной, паллиативной операции по удалению первичной опухоли.
— Ухудшение переносимости химиотерапии после операции является основным фактором против операции (даже если операционная летальность будет 0%). Причем невозможно предсказать, кто из пациентов не будет переносить химиотерапию после операции.
— Очевидно, что после гастрэктомии переносимость хуже, чем после субтотальной резекции желудка.
У пациентов, которые «ответили» на химиотерапию ~ 40%, исследования с неоадъювантом показывают, что у 5-15% может быть даже полный морфологический ответ, продолжительность жизни зависит в первую очередь от длительности химиотерапевтического эффекта. Операция может помешать продолжению химиотерапии.
— Необходимо научиться разделять рак желудка, на более понятные клинико-морфологическо-молекулярные подгруппы. Тогда могут появиться понятные группы пациентов с IV стадией, которые выиграют от циторедуктивной операции
Также применяются менее эффективные протоколы режимы XELOX, CF, ECF, ECX, EОХ. Химиотерапия
включает проведение 3 курсов предоперационной ХТ и ещё 3 курса после операции.
Перстневидноклеточный подтип является прогностически неблагоприятным, но только лишь наличие перстневидноклеточного варианта не является поводом для отказа в проведении химиотерапии. Протокол FLOT, который дает выигрыши в общей выживаемости т.ч. по сравнению с протоколом ECF. (исследование группы под руководством Al-Batran SE в 2017, the AIO-FLOT3 Trial) Применяется также периоперационный подход 4 курса до оперативного лечения + 4 курса после оперативного лечения.
Пациентоам с операбельным раком желудка с высокой микросателлитной нестабильностью следует отдавать предпочтение тактике только хирургического лечения т.к. они не получают выигрыша от проведения неоадьювантной и адьювантной химиотерапии (метаанализ MSI-GC-01: исследования MAGIC, CLASSIC, ARTIST и ITACA-S)
Перспективным направлением является применение иммунотерапии.
