Трастузумаб при раке желудка

«Герцептин» при раке желудка считается действующим противоопухолевым средством, что улучшает самочувствие больного и продлевает жизнь. Как правило, лекарство применяется в сочетании с химиотерапией и способствует уменьшению опухолевых новообразований. Эффективен при выявлении HER2-положительного рака с метастазами.

Описание препарата

Рак желудка на поздних стадиях с выявленными метастазами считается основным показанием к применению такого препарата, как «Герцептин». Главным активным компонентом является трастузумаб — синтетическое вещество, относящееся к моноклональным антителам (производным ДНК). Воздействует с белком HER2, блокируя его активность, чем останавливает бесконтрольное деление клеток. Действие активного компонента заключается в активизации защитных функций и иммунитета онкобольного человека, способствует разрушению структуры новообразования. Выпускается препарат в дозировке 150 и 440 мг трастузумаба со вспомагательными гистидином, дигидратом трегалозы и полисорбатом.

Препарат предлагается в виде лиофизиата желтоватого оттенка. Действует только относительно HER2-положительного рака, в противном случае неэффективен из-за отсутствия мишени.

Вернуться к оглавлению

Исследование ToGA

Относится к первым клиническим испытаниям препарата в комплексной терапии. Путем случайного отбора были организованы две группы больных с HER2-положительным раком желудка рецидивной или метастатической формы. Для первой подгруппы была проведена стандартная схема противоопухолевой терапии с применением следующих препаратов:

Цисплатин используется в стандартной схеме лечения патологии.

• «Фторпиримидин»;
• «Цисплатин».

В основной подгруппе испытуемых применялась новая схема лечения. При этом 1 раз в 3 недели применялись инъекции «Герцептина» в сочетании с «Фторпиримидином» и «Цисплатином» в качестве химиотерапевтического воздействия в количестве 3 циклов. Основная задача исследования заключалась в показании эффективности комбинированной методики с введением «Герцептина», что отображается на показателях общей выживаемости. При этом учитывалось качество жизни пациента, временные рамки положительного ответа и наличие негативных реакций.

В процессе исследования новых побочных действий обнаружено не было. Среди пациентов с раком желудка, которым вводился хотя бы раз испытуемый препарат, выживаемость возросла до 13—14 месяцев. У больных с менее агрессивными формами онкологии выживаемость составила 16 месяцев, что составляло более 15% людей, которые прошли тестовую программу. Согласно исследованию проявление негативной реакции при комплексной терапии с применением «Герцептина» идентична той, где использовалась только химиотерапия. При этом тошнота отмечалась у более чем 60% испытуемых, анорексия — 46% и рвота практически у половины больных.

Вернуться к оглавлению

Применение препарата

Препарат назначается больному дополнительно к химиотерапевтическому курсу.

Как правило, рак желудка диагностируется на поздних стадиях, что связано с отсутствием выраженной симптоматикой. Подобная онкоболезнь тяжело поддается лечению и имеет низкие показатели выживаемости. Для улучшения общего состояния и повышения продолжительности жизни применяется «Герцептин», в комплексе с химиотерапией. Важно отметить, что средство используется исключительно как внутривенное капельное введение. В качестве уколов его применение категорически запрещено. Перед применением нужно приготовить свежий раствор. Для этого основной компонент разводится 20 мл растворителя, что входит в комплект с препаратом. При проведении смешивание запрещено трясти шприц, во избежание образования пены, которая искажает дозировку при наборе средства.

Используя стерильный шприц, раствор аккуратно набирается и вводится в основной флакон, после чего ему нужно постоять 5 минут. Перед введением нужно проверить состояние жидкости. Она должна быть прозрачной или с легким желтым оттенком, но без примесей и осадка. Концентрат подлежит хранению на протяжении 4 недель при условии соблюдения оптимальной температуры. По завершении срока средство утилизируется. Если для разведения использовалась вода для инъекций, средство пригодно к применению только 1 день.

Разовая доза для введения и продолжительность лечения определяется врачом исходя из индивидуальных особенностей организма пациента, его веса и активности онкологической болезни. Препарат применяется в комплексной терапии с основными химиотерапевтическими средствами. При аденокарциноме желудка введение лекарства показано 1 раз в 3 недели. Курс лечения продолжается не менее 1 года.

Вернуться к оглавлению

Эффективность методики

Комплексное применение «Герцептина» в сочетании с классической схемой химиотерапии показывает высокие терапевтические результаты при лечении HER2-положительного рака желудка. Согласно тестированию было установлено, что «Герцептин» увеличивает частоту позитивного ответа более чем на 10%, при этом поддерживает нормальное качество жизни пациентов. Выживаемость при приеме «Герцептина» в сочетании с химиотерапией составляет более 16 месяцев, в то время как стандартное лечение без препарата получило отметку в 11 месяцев. Согласно исследованиям препарат не вызывает дополнительных негативных проявлений, что были бы нехарактерны для химиотерапии. К основным побочным действиям относится тошнота, рвота и стремительная потеря веса.

Комментарии

Опубликовано:Lancet »» 2010;

Bang Y-J, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al

ToGA [Trastuzumab for Gastric Canser] — это первое рандомизированное исследование III фазы по изучению Герцептина в комбинации с химиотерапией в лечении метастатического HER2-положительного рака желудка или пищеводно-желудочного перехода

Герцептин в комбинации с химиотерапией значимо увеличивает общую выживаемость больных HER2 + раком желудка или пищеводно-желудочного перехода

Дополнительный анализ в подгруппах показал, что наилучшие результаты были получены у больных с гиперэкспрессией HER2 (медиана общей выживаемости составила 16 месяцев)

Герцептин в комбинации с химиотерапией значительно увеличивает общую выживаемость по сравнению с применением только химиотерапии у больных HER 2 – положительным метастатическим раком желудка или пищеводно-желудочного перехода

• Пятилетняя выживаемость при распространенном или метастатическом раке желудка составляет 15-20% 1-3
• Необходимы новые методы Плечения с более высокой эффективностью и благоприятным профилем безопасности 4-7
• Доказано, что HER2 играет важную роль в развитии рака желудка 4-7

Исследование ToGA

• В исследовании приняли участие пациенты, страдающие HER2-положительным местнораспространенным и/или метастатическим раком желудка или пищеводно-желудочного перехода (Рисунок 1)
• В рамках исследования HER2 позитивность опухоли определялась как:
• гиперэкспрессия HER2, определенная методом иммуногистохимии (ИГХ 3+);
• амплификация HER2, определенная методом флуоресцентной гибридизации in situ (FISH)

Рисунок 1. Дизайн исследования ToGA

Корреляция между уровнем экспрессии HER2 и общей выживаемостью

• В процессе скрининга в исследовании ToGA HER2 статус был определен у большого числа больных раком желудка
• Запланированный анализ предполагал корреляцию между гиперэкспрессией HER2 и общей выживаемостью (Рисунок 2)
• Корреляция между гиперэкспрессией HER2 и общей выживаемостью была подтверждена анализом в подгруппах
• IHC 2+/FISH+ или IHC 3+ /независимо от статуса FISH (n = 446)
• Герцептин в комбинации с химиотерапией увеличивает общую выживаемость до 16 месяцев по сравнению с 11.8 месяцев в группе пациентов, получавших только химиотерапию

ОВ — общая выживаемость	ОР — относительный риск	ДИ — доверительный интервал
Рисунок 2. Общая выживаемость больных с гиперэкспрессией HER2 Герцептин в комбинации с режимом XP обеспечивает хорошую переносимость лечения

Безопасность

• Частота возникновения нежелательных явлений не различалась в группах пациентов, получавших только химиотерапию и Герцептин в комбинации с химиотерапией
• Наиболее часто отмечаемыми нежелательными явлениями были тошнота, нейтропения, рвота и анорексия (таблица 1)
• Частота развития нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы не различалась в группах пациентов, получавших только химиотерапию и Герцептин в комбинации с химиотерапией

Герцептин в комбинации с режимами химиотерапии XP/FP 9,10

• Рекомендуемый режим введения Герцептина –в комбинации с Кселодой или внутривенным введением 5-фторурацила и препаратом платины
• XP режим – Кселода 2000 мг/м²/сутки в дни 1-14 каждые 3 недели × 6 циклов, Цисплатин 80 мг/м² в день 1 каждые 3 недели × 6 циклов
• FP режим – 5-фторурацил 800 мг/м²/день в виде непрерывной в/в инфузии в дни 1-5 каждые 3 недели × 6 циклов, Цисплатин 80 мг/м² в день 1 каждые 3 недели × 6 циклов

Выводы

• Герцептин в комбинации с химиотерапией устанавливает новый стандарт терапии HER 2 –положительного метастатического рака желудка или пищеводно-желудочного перехода
• Дополнительный анализ продемонстрировал, что наилучшие результаты получены у больных с гиперэкспрессией HER2 (ИГХ2+/FISH+ или ИГХ3+). Медиана обшей выживаемости составила 16 месяцев
• Частота развития нежелательных явлений не различалась в группах пациентов, получавших только химиотерапию и Герцептин в комбинации с химиотерапией

Литература
1. Kamangar F, Dores GM, Anderson WF. Patterns of cancer incidence, mortality, and prevalence across five continents: defining priorities to reduce cancer disparities in different geographic regions of the world. J Clin Oncol 2006; 24: 2137–2150.
2. Horner MJ, Ries LAG, Krapcho M, et al. National Cancer Institute.Bethesda, MD, based on November 2008 SEER data submission, posted to the SEER web site. https://seer.cancer.gov/csr/1975_2006/.2009 (accessed Aug 2010).
3. Cunningham SC, Kamangar F, Kim MP, et al. Survival after gastric adenocarcinoma resection: eighteen-year experience at a single institution. J Gastrointest Surg 2005; 9: 718–725.
4. Gravalos C, Jimeno A. HER2 in gastric cancer: a new prognostic factor and a novel therapeutic target. Ann Oncol 2008; 19: 1523–1529.
5. Hofmann M, Stoss O, Shi D, et al. Assessment of a HER2 scoring system for gastric cancer: results from a validation study. Histopathology 2008; 52: 797–805. 6. Park DI, Yun JW, Park JH, et al. HER-2/neu amplification is an independent prognostic factor in gastric cancer. Dig Dis Sci 2006; 51: 1371–1379.
7. Tanner M, Hollmen M, Junttila TT, et al. Amplification of HER-2 in gastric carcinoma: association with Topoisomerase IIalpha gene amplification, intestinal type, poor prognosis and sensitivity to trastuzumab. Ann Oncol 2005; 16: 273–278.
8. Fujimoto-Ouchi K, Sekiguchi F, Yasuno H, et al. Antitumor activity of trastuzumab in combination with chemotherapy in human gastric cancer xenograft models. Cancer Chemother Pharmacol 2007; 59: 795–805.
9. Bang Y-J et al. The Lancet 2010; 376: 687-697
10. Инструкция по медицинскому применению препарата Герцептин.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

В 2015 году в России были проведены клинические исследования нового биологического препарата. “Гертикад” — биоаналог “Трастузумаба”, используемого в лечении новообразований в молочной железе и желудке. Изготовлен на основе гуманизированного моноклонального антитела, благодаря чему, разрушает только раковые клетки. На данный момент он является одним из самых эффективных препаратов в ликвидации опухолей молочной железы и желудка.

Клинические исследования и противораковые свойства

Моноклональные антитела – один из самых перспективных методов, на которые возлагают большие надежды не только врачи, но и пациенты. Доказано, что применение “Гертикада” при лечении опухоли молочной железы и желудка способно значительно снизить токсичность терапии, по сравнению с лечением химиопрепаратами.

Международные клинические исследования III фазы показали, что русский биоаналог эквивалентен швейцарскому “Трастузумабу”. Сравнивали их по разным параметрам:

1. фармакокинетика;
2. эффективность;
3. безопасность;
4. иммуногенность.

Переход от препаратов, которые временно уменьшают размеры опухоли, к тем, которые действуют непосредственно на опухолевые клетки новообразования, помогут улучшить результаты лечения многих пациентов.

При каких видах рака показан “Гертикад”?

Лекарственное средство используется для пациенток с гормоно-нечувствительными агрессивными опухолями, которым не помогает стандартная химиотерапия. Его прописывают женщинам, у которых диагностировали рак молочной железы и пациентам с раком желудка. Ученые выяснили, что больным с высоким уровнем гена HER2 в составе новообразования сложнее победить болезнь. Эти показатели сигнализируют о высокой агрессивности и быстром прогрессировании опухоли.

За последние 10 лет рак МЖ – основная причина смертности среди онкобольных пациентов. Если врачи диагностируют рак, следующим, что они обязательно должны сделать, назначить сдачу теста для определения показателей HER2. Что же это такое и почему так важно знать его количество? HER2 (мембранный белок) – рецептор эпидермального роста, который располагается на поверхности клеток желудка и молочной железы. Он может быть негативным и позитивным. Определение статуса очень важно, ведь по его результатам и назначают лечение.

При положительном статусе протеина HER2, происходит переизбыток гормона на поверхности клеток опухоли. Он вынуждает клетки хаотично делиться. Поэтому, таким пациентам не подходит обычное лечение. Им прописывают целевую анти- HER2 терапию, для которой используют “Гертикад”.

С лечением не стоит откладывать, ведь исследования показывают, что в 30% случаев наблюдается трансформация позитивного статуса в негативный.

Состав и действующее вещество

В состав упаковки входит само противоопухолевое средство и растворитель. Лиофилизат полностью растворяется растворителем до бесцветной или желтоватой жидкости. Биоаналог (150 или 440 мг) расфасован в разные по дозе флаконы. Одна упаковка состоит из 1 единицы “Гертикада” и 1 единицы специальной растворяемой жидкости.

1 флакон препарата состоит из:

• “Трастузумаба” (основа лекарственного средства) в дозе 150 или 440 мг;
• вспомогательных веществ.

Дозировка и как правильно принимать?

Разведенный препарат вводится в вену капельным путем. Любые другие способы недопустимы. Подготовка к процедуре должна проводиться с выполнением всех норм асептики.

Способ приготовления концентрированного раствора “Трастузумаба” для инфузии:

1. Растворитель с помощью стерильного шприца вводится в “Гертикад”, струя направляется на лиофилизат. Важно придерживаться правильной концентрации. Для дозы 440 мг понадобится 20 мл растворителя. Соответственно, для 150 мг дозы достаточно 7,2 мл стерильного раствора.
2. Далее, не встряхивая стеклянную емкость, ее медленно покручивают и покачивают до полного растворения содержимого.
3. Когда лиофилизат полностью растворится, концентрат перед использованием следует выдержать 4-6 минут для того, чтобы полностью осела пена.
4. Если все сделано правильно, должна получиться бесцветная или слегка желтоватая жидкость.

Такой концентрат может храниться в холодильнике не больше 28 дней без потери своих основных свойств.

Если “Гертикад” растворять стерильной водой для инъекций, то его следует использовать в первые 24 часа после приготовления.

Особенности приготовления вещества:

1. Для назначения нагрузочной и сохраняющей эффект терапии, объемы вещества “Трастузумаб” используются разные. Нагрузочная доза выглядит так: объем раствора = массе тела * дозу (4-8 мг/кг) / 21 (коэффициент концентрации раствора). Сохраняющая эффект доза: объем раствора = массе тела * дозу (2-6 мг/кг) / 21.
2. Далее следует взять необходимое количество раствора и ввести в пакет для инфузии, в котором уже находится 250 мл натрия хлорида 0,9%.
3. Содержимое пакета нужно перемешать осторожно покачивая им, не создавая пены.
4. Если раствор не поменял окрас и не содержит примесей, можно начинать процедуру.

Медперсонал обязан внимательно следить за состоянием пациента во время введения препарата, а также быстро реагировать на побочные реакции организма.

Дозирование при метастатическом РМЖ:

1. 4 мг/кг раствора вводят один раз в 7 дней, процедуру проводят на протяжении 1,5 часа (нагрузочная доза).
2. Спустя 7 дней после нагрузочной, вводят сохраняющую эффект дозу – 2 мг/кг единоразово, вводить на протяжении 30 минут.
3. Альтернативное: единоразово за 21 день – 8 мг/кг веса раствора, вводят на протяжении 1,5 часа инвазивно (нагрузочная доза).
4. Альтернативное: поддерживающая доза вводится на протяжении получаса единоразово за 21 день – 6 мг/кг. Проводится по истечению 3-х недель после нагрузочной.
5. Комбинированное лечение с использованием других противоопухолевых средств. Их применяют сразу после введения “Гертикада” или спустя сутки.
6. Использование ингибитора ароматазы в комбинированной терапии: “Анастрозол” вводится после инфузии “Гертикада”.

При метастатическом РМЖ и новообразованиях желудка, препарат используют до появления позитивных результатов. Не рекомендуется использовать больше 12 месяцев.

При ранней стадии опухоли молочной железы терапию проводят раз в 3 недели по приведенной схеме.

“Гертикад” применяется для лечения опухолей на ранних стадиях в комплексе с “Доцетакселом” и “Карбоплатином”. Процедуру проводят раз в неделю параллельно с химиотерапией.

Неоадъювантная химиотерапия подразумевает использование “Гертикада” единожды за три недели, так нужно пройти 10 циклов:

1. Во ремя 1-3 циклов – препарат используется параллельно с антибиотиком, имеющим противоопухолевую активность “Доксорубицином” и противоопухолевым средством растительного происхождения “Паклитакселом”.
2. Во время 4-7 циклов – применение “Паклитаксела” 1 раз в неделю.
3. Во время 7-10 циклов – применение “Фторурацила”, “Циклофосфамида”, а также “Метотрексата” – на 1 и 8 день каждые 4 недели.

Адъювантная терапия после оперативного лечения продолжается 12 месяцев с частотой 1 раз в 3 недели.

Механизм действия

При своевременном использовании “Гертикад” блокирует действие белка HER2, замедляет, а в некоторых случаях останавливает рост образования. По статистике, у 25% пациенток с опухолями в груди повышенные показатели теста на уровень специфического белка, а это довольно большое количество женщин. Общая выживаемость увеличивается на 40%.

Противопоказания

“Трастузумаб” имеет ряд противопоказаний, которые следует учесть до начала лечения:

• одышка, требующая кислородотерапии, либо на фоне метастазов в легкие;
• на ранних стадиях рака, если в анамнезе имеются инфаркт, стенокардия, сердечная недостаточность, порок сердца, артериальная гипертензия;
• употребление антрациклинов;
• беременность и лактация;
• возраст до 18 лет;
• гиперчувствительность к составляющим препарата.

Побочные действия

• развитие инфекции;
• прогрессирование новообразований;
• ухудшение формулы крови;
• аллергические реакции;
• снижение веса;
• депрессивные состояния;
• тремор, головные боли;
• повышенное или наоборот – пониженное слезоотделение;
• нарушение слуха;
• нарушение показателей артериального давления;
• диарея, запор, тошнота;
• боли в печени;
• сыпь на коже, отечность;
• заболевания почек.

Во время клинических исследований случаев передозировки не наблюдалось, но не стоит превышать рекомендуемые дозы.

На что нужно обратить внимание во время лечения рака “Гертикадом”?

До начала лечения обязательно нужно провести тест на статус гена HER2.

Все манипуляции должны выполняться под наблюдением врача. Раствор “Трастузумаба” готовит медперсонал со специальными знаниями и навыками.

Врач должен предупредить пациента как о позитивных, так и о возможных негативных последствиях.

Препарат отпускается только по рецепту.

Аналоги

Аналогами являются: “Трастузумаб” и “Герцептин”. Исследования показали, что терапевтический эффект препарата при раке эквивалентен его биоаналогам. “Гертикад” (трастузумаб) изготавливает  международная инновационная компания BIOCAD. Цена на него значительно ниже, чем у импортных аналогов и составляет от 30 000 до 70 000 руб, в зависимости от дозировки.