Таргетная химиотерапия при раке желудка
Таргетная терапия рака желудка
Рак желудка является самым распространенным злокачественным новообразованием в мире. На момент постановки диагноза примерно в 50% случаев заболевание находится за пределами основной локализации и/или метастазирует в другие органы и лимфатические узлы.
Основными методами лечения рака желудка являются:
— радикальный метод – хирургическое лечение (доступен для не более половины всех обследуемых пациентов ввиду распространенности злокачественного процесса на момент постановки диагноза);
— основной метод лечения для пациентов на стадии метастазов – химиотерапия. На протяжении десятилетий цитотоксические препараты были основным методом лечения, однако выраженная их токсичность требует новых и более безопасных методов лечения;
— новый и, зачастую, более предпочтительный подход – таргетная терапия – прицельное воздействие на молекулы, связанные с пролиферацией, прорастанием опухоли и образованием метастазов.
Таргетная терапия рака желудка может включать в себя, как комбинацию таргетных препаратов с цитотоксическими препаратами, так и монотерапию препаратами, нацеленными на молекулярные мишени опухоли.
За последние десятилетия изучена вовлеченность в патогенез (механизмы роста и развития) рака желудка множественные генетические изменения, хромосомные абберации, мутации генов и измененные молекулярные сигнальные пути. Некоторые из этих изменений поддаются фармакологическому воздействию.
Рассмотрим основные механизмы таргетного (прицельного) воздействия при раке желудка:
1. Ингибирование рецептора человеческого эпидермального фактора роста типа 2.
При этом механизме используется повышенная экспрессия и амплификация HER2. Рецептор HER2 вовлечен в передачу сигнала, приводящего к росту клеток и их дифференцировке (делению). Повышенная экспрессия этого белка определяется у 7-34% пациентов с раком желудка. Исследования показали, что анти-HER2 терапия имеет значимую противоопухолевую активность. Наиболее распространенный подход, нацеленный на HER2, заключается в его ингибировании моноклональными антителами (пертузумаб и трастузумаб) или с помощью ингибиторов тирозинкиназ (лапатиниб). Оба этих пути были исследованы и активно применяются в 24 странах. В исследованиях участвовали пациенты как с ранее не леченной метастатической или местно-распространенной неоперабельной аденокарциномой желудка, так с опухолями без метастазов.
Клинические исследования TOXAG, HerFLOT, RTOG 1010 оценивали роль трастузумаба в сочетании с химиотерапией и сыграли значительную роль в оценке эффективности данного препарата.
2. Ингибирование рецептора эпидермального фактора роста.
Рецептор EGFR связывает внеклеточные белковые лиганды (участки) семейства EGF. Уровень его экспрессии повышен при нескольких новообразованиях желудочно-кишечного тракта. В 30-50% всех опухолей желудка и гастроэзофагеального соединения встречается повышенная экспрессия гена EGFR. В этих случаях она связана с более старшим возрастом пациента, более агрессивной гистологией и более поздней стадией опухолевого заболевания.
Наиболее распространенным подходом к ингибированию EGFR является использование моноклональных антител, таких как цетуксимаб, панитумумаб и матузумаб или ингибиторово тирозинкиназы (гефитиниб, эрлотиниб). Оба этих подхода достаточно изучены в клинических исследованиях у пациентов с раком желудка и активно применяются во многих странах мира.
3. Ингибирование факторов роста эндотелия сосудов или антиангиогенез.
Ангиогенез является важным аспектом развития, роста и выживания любой опухоли.
VEGF (фактор роста эндотелия сосудов) играет ключевую роль в контроле ангиогенеза, роста опухоли и метастазирования, что делает его привлекательной мишенью для терапевтического воздействия. Уровень VEGF в сыворотке крови был связан с метастазированием и более неблагоприятным исходом для опухолей желудка и гастроэзофагеального соединения.
Множество препаратов было разработано для таргетного воздействия на сигнальный путь VEGF, включая моноклональные антитела и ингибиторы тирозинкиназы.
Одним из достаточно изученных моноклональных антител, нацеленных на рецептор фактора роста эндотелия сосудов является бевацизумаб. Он был тщательно изучен и оценен в качестве монотерапии и в сочетании с химиотерапией для многих видов опухолей. При этом доказан его эффект значительного усиления противоопухолевого действия.
Проведено множество клинических исследований, одним из значимых рандомизированных исследований было AVAGAST. Это исследование проведено в 17 стран мира для оценки эффективности добавления бевацизумаба к химиотерапии. Выявлены более высокие показатели положительных ответов по сравнению с пациентами, не получающих бевацизумаб. Для более точных результатов дополнительно были оценены такие ангиогенные факторы, как EGFR, VEGF-A, VEGFR1, VEGFR2 и нейролипин. В результате проведенных исследований были отмечены не только эффективность добавления бевацизумаба к химиотерапии, но и потенциально важные дополнительные биомаркеры с предсказательными свойствами в отношении бевацизумаба.
Другим подходом для прицельного воздействия на сигнальный путь VEGF заключается в использовании неспецифических ингибиторов тирозинкиназ, которые воздействуют как на рецептор VEGF, так и на рецепторы FLT-3, c-kit и RET. К ингибиторам тирозинкиназ относятся такие препараты как Сунитиниб, Сорафениб, Пазопаниб, Вандетаниб, Телатиниб и Рамуцирумаб. Многие из этих препаратов доказали свою эффективность при сочетании с химиотерапией и в монорежиме у больных с раком желудка.
4. Ингибирование инсулиноподобного фактора
При этом механизме изучена экспрессия рецептора IGF-1R на поверхности клетки и фосфорилирование внутриклеточных субстратов, что в свою очередь ведет к активации сигнальных путей MAPK и PI3K/Akt, содействующих росту опухоли, прогрессии и инвазии при раке желудка.
5. Ингибиторы тирозинкиназы фактора роста фибробластов
При этом механизме задействован рецептор FGFR, котрый несет функцию пролиферации, дифференцировке, подвижности и трансформации клеток. FGFR2 амплифицирован в случае плохо дифференцированного фиброзного рака желудка со злокачественным фенотипом, что делает этот рецептор многообещающей молекулярной мишенью для действия лекарственных препаратов.
6. Ингибиторы тирозинкиназы c-Met
Мембранный рецептор Met необходим для эмбрионального развития и заживления ран. Он экспрессируется эпителиальными и эндотелиальными клетками. Наличие повышенной экспрессии c-Met и активирующих мутаций в гене было подтверждено для рака желудка. И нарушение его регуляции было связано с неблагоприятным исходом для пациента. Ингибирование c-Met применяется у ряда пациентов с многообещающими результатами.
7. Ингибирование клеточного цикла, их подразделяют на следующие механизмы:
— Ингибиторы Polo-подобных киназ
Polo-подобные киназы вовлечены в пути сигнальной трансдукции, приводящие к формированию и изменению веретена деления. Таким образом они задействованы в регуляции клеточного цикла и митоза (деления клеток). Повышенная экспрессия PLK-1 связана с накоплением генов, имеющих отношение к пролиферации и онкогенов. Она отмечается при многих злокачественных новообразованиях, в том числе и раке желудка.
Ингибирование PLK-1 ведет к подавлению роста злокачественных клеток и их гибели (апоптозу). К тому же, PLK-1 является и прогностическим маркером. Пациенты с PLK-1-позитивными опухолями имеют больше метастазов в лимфатических узлах и диффузную структуру опухоли и, соответственно, более неблагоприятный прогноз по сравнению с PLK-1-негативными опухолями. Лечение ингибиторами PLK показало положительный эффект в ряде случаев в виде стабилизации заболевания.
— Ингибиторы киназы Aurora
Являются важными регуляторами пролиферации клеток. Повышенная экспрессия этого вида киназы приводит к нестабильности хромосом при раке желудка. Важно отметить, что киназа Aurora А ингибирует апоптоз (запрограммированную гибель клетки), вызываемый лекарственными препаратами, что приводит к лекарственной резистентности (устойчивости) и выживанию раковых клеток, что транслируется в плохой клинический исход. Поэтому воздействие на этот сигнальный путь может привести к значительному повышению эффективности проводимого лечения.
— Ингибирование циклин-зависимой киназы
Они принимают участие в регуляции клеточного цикла. Флавопиридол ингибирует рост клеток опухоли, индуцирует апоптоз, подавляет ангиогенез и потенцирует эффект химиотерапии при раке желудка. Данный метод эффективен в сочетании с комбинацией препаратов FOLFIRI примерно в 40% случаев.
Ингибиторы убиквитин-протеосомального сигнального пути
Этот сигнальный путь играет важную роль в регуляции клеточного цикла, транскрипции, передаче сигнала и транспорте белков.
Бортезомиб является мощным ингибитором протеосом в отношении ряда солидных опухолей. Проведенные ряд исследований препарата показали высокую эффективность лечения с применением Бортезомиба в сочетании с химиотерапией. Однако, дальнейшее изучение препарата не показывало значительных клинических эффектов и стабилизация заболевания отмечалась лишь в 23% случаев.
8. Ингибирование сигнального пути киназы фосфатидил-инозитол-3,4,5-трифосфата
Аномальная экспрессия белка PTEN при раке желудка обнаруживается в 11% случаев и связана с дифференцировкой опухоли, поздней стадией опухолевого процесса и химиорезистентностью.
Эверолимус – пероральный ингибитор белка-мишени рапамицина, показавший противоопухолевую активность у пациентов Японии с раком желудка. Однако, дальнейшее изучение и применение этого препарата не показало существенного преимущества по сравнению с контрольной группой.
9. Ингибиторы белка теплового шока 90 (HSP90)
При раке желудка экспрессия HSP90 напрямую связана с ростом опухоли и метастазированием в лимфатические узлы. Отрицательная регуляция HSP90 может увеличить чувствительность опухолевых клеток к лекарственным препаратам.
Препарат STA-9090 является мощным ингибитором HSP90 нового поколения. Он показал большую активность и улучшенные показатели безопасности по сравнению с другими фармакологическими веществами. Этот факт дал обоснование для проведения дальнейших исследований препарата в клинической практике при лечении рака желудка.
10. Ингибиторы поли(АДФ)-рибозополимеразы
Ингибиторы PARP действуют путем предотвращения репарации (соединения с восстановлением) одноцепочечных разрывов ДНК, что в свою очередь приводит к клеточной гибели. Эти препараты показали свою высокую эффективность в отношении рака, в особенности у пациентов с мутацией BRCA.
11. Ингибирование протеинкиназы С
Протеинкиназа С явялется ферментом, которая контролирует функцию других белков. Ингибитор протеинкиназы С Бриостатин-1 проходил клинические исследования вместе с паклитакселом для лечения опухолей пищевода и желудка. Была отмечена высокая эффективность такого действия, однако из-за выраженных побочных действий дальнейшее применение было ограничено.
12. Ингибиторы деацетилазы гистонов (HDAC)
Повышенная экспрессия генов деацетилазы гистонов (HDAC) играет ключевую роль в развитии ряда злокачественных опухолей, в том числе рака желудка. Известно 18 типов ферментов HDAC, которые условно разбили на 3 класса. Есть определенные основания полагать, что повышенная экспрессия ряда этих ферментов при опухоли желудка связана с агрессивным фенотипом и распространением ее в лимфатические узлы.
Действие ингибиторов HDAC основано на связывании ионов цинка, необходимое для каталитической функции фермента HDAC. А различная активность и специфичность этих препаратов ведет к выраженным как токсическим, так и терапевтическим эффектам. Препарат Вориностат, официально одобренный FDA (Food and Drug Administration – Управление за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов в США) для лечения злокачественных гематологических заболеваний показал высокую терапевтическую эффективность у пациентов с раком желудка. В настоящее время проводятся дополнительные клинические исследования Вориностата в сочетании с капецитабином и цисплатином для терапии первой линии метастатического или рецидивирующего рака желудка.
Из описанных выше механизмов и сигнальных путей видно, что существует достаточно примеров успешного таргетного воздействия при раке желудка препаратами, официально одобренными и применяемыми в большинстве стран мира. Затруднения, связанные с ограниченным количеством биомаркеров несколько ограничивают применение ряда таргетных препаратов. Поэтому самым эффективным становится персонализированный подход в таргетной терапии рака желудка.
В медицинском центре «АСС Медикал» мы применяем официально одобренные, оригинальные таргетные препараты, подбирая их под каждого пациента, как в комбинации с химиотерапией, так и в монорежиме.
Статью подготовил С.С. Астафуров
Запись на консультацию врача по телефону 8 (495) 728 02 78
Инновационная технология лечения злокачественных опухолей — таргетная терапия — возникла почти полвека назад, когда ещё не было термина «таргетная», не было понимания противоопухолевого механизма действия и даже не совсем ясно представляли молекулярные характеристики рака, через которые реализуется лечебный эффект лекарств.
Первыми проводниками таргетной терапии в онкологии, буквально «удара по конкретной цели», стали гормональные препараты, успешно убивавшие клетки рака молочной железы. Четверть века назад стали понимать подоплёку механизмов противоопухолевого действия, но не сами механизмы, и полтора десятилетия назад появился термин «таргетная терапия».
Сегодня поиск лекарственных средств идёт целенаправленно и в клинической практике уже используются три варианта таргетного воздействия:
- Действие на определённые клеточные мишени, в числе которых рецепторы половых гормонов, гены и внутриклеточные ферменты.
- Повреждение обеспечивающих нормальную жизнедеятельность раковой опухоли внеклеточных структур, например, питающих опухоль сосудов.
- Выключение передачи внутриклеточных биохимических сигналов, которые позволяют раку жить и размножаться, в цепочке биохимических реакций — сигнального пути.
Таргетная терапия входит в лекарственное противоопухолевое лечение, но постепенно отделяется от понятия химиотерапии, поскольку механизм действия иной, но результат общий — уничтожение рака. Лекарства эти применяются только вместе с цитостатиками и усиливают их эффективность.
Нельзя утверждать, что препараты таргетной терапии не дают осложнений, потому что не повреждают здоровые клетки. Действительно, в нормальных клетках нет генов, на которые они влияют, и концентрация «целевого продукта» выше, тем не менее клеточную биохимию они нарушают, отчего развиваются своеобразные побочные эффекты.
Преимущества таргетной терапии
Можно выделить следующие преимущества таргетных препаратов:
- Они могут быть эффективны против рака, который слабо отвечает на химиотерапию. Если химиопрепараты перестают помогать, и раковые клетки обладают определенными молекулярно-генетическими свойствами, таргетная терапия становится основным видом лечения.
- Таргетные препараты не атакуют, как химиопрепараты, все быстро делящиеся клетки без разбора. У них есть конкретная «мишень». Они действуют более прицельно, поэтому вызывают меньше побочных эффектов.
- Таргетные препараты, будучи добавлены к курсу химиотерапии, могут существенно повысить эффективность лечения.
- Зачастую таргетные препараты помогают лечить запущенный рак как временно хроническое заболевание, подарить пациенту недели, месяцы, а иногда и годы жизни.
Препараты для таргетной терапии
В настоящее время существует довольно много разных таргетных препаратов. Одни уже давно внедрены в клиническую практику, другие недавно закончили или все еще проходят испытания. В зависимости от эффектов, их можно разделить, на несколько групп:
- В каждой клетке человека работают так называемые сигнальные пути — каскады химических реакций, итогом которых является то или иное событие. Таргетные препараты могут блокировать звенья в сигнальных путях, отвечающих за размножение клеток.
- Некоторые препараты изменяют важные белки таким образом, что клетка погибает.
- Злокачественная опухоль активно растет и распространяется по организму, поэтому ей нужно много кислорода и питательных веществ. Раковые клетки выделяют вещества, которые стимулируют ангиогенез — рост новых сосудов. Существуют антиангиогенные таргетные препараты, которые могут их заблокировать.
- Воздействуя на некоторые молекулы, можно активировать иммунитет, заставить его распознавать и убивать раковые клетки.
- Есть таргетные препараты, которые вводят в раковые клетки токсины (при этом не затрагивая здоровые клетки), уничтожающие их.
При каких онкозаболеваниях применяют таргетную терапию?
Чтобы разобраться, будет ли эффективна таргетная терапия у конкретного пациента, необходимо провести молекулярно-генетический анализ клеток опухоли. Это поможет понять, есть ли в раковых клетках «мишень», против которой направлен тот или иной таргетный препарат. Зачастую врач назначает таргетную терапию при метастазах, при раке IV стадии, если другие препараты оказались неэффективны, если, несмотря на лечение, опухоль продолжает расти и распространяться по организму.
Таргетная терапия в лечении рака молочной железы
Рак молочной железы первым подвергся таргетной терапии в виде антигормонального препарата тамоксифена из группы антиэстрогенов. Внутри ядра клетки молочной железы находится гормональный рецептор, который соединяется с циркулирующими в крови половыми гормонами. Образовавшийся в результате слияния комплекс «рецептор+гормон» даёт импульс для дальнейшей клеточной жизнедеятельности: росту, размножению, изменению функций, то есть несёт в себе программу дальнейшей жизни (см. клинические исследования).
Гормональные препараты, созданные для лечения рака молочной железы, весьма похожи на настоящие гормоны, но несут в себе не программу жизни рака, а программу его смерти, и гормональный рецептор активно выбирает не родной гормон, а лекарство. Сегодня наряду с тамоксифеном используются антиэстрогены торемифен (фарестон) и фульвестрант (фазлодекс).
Вторую группу таргетных гормональных средств составляют ингибиторы фермента ароматазы, превращающего один вид полового гормона в другой. Ароматаза находится в жировой клетчатке и синтезируется яичниками, выключение её с помощью лекарственного препарата нарушает синтез гормона, в котором нуждаются раковые клетки.
Лечение герцептином
Чувствительность к химиотерапии можно предсказать по наличию специфического гена HER2-neu — гена множественной лекарственной резистентности. Обнаружение этого гена говорит о том, что опухоль может не реагировать на присутствие лекарства-убийцы.
Раковая клетка пытается избежать гибели несколькими способами, одновременно включая механизмы:
- быстрого выведения химиопрепаратов в межклеточное пространство;
- обезвреживая цитостатик специальными белками;
- быстро восстанавливая повреждения;
- изменяя мишень для препарата, предлагая ему похожий белок, не имеющий принципиального значения для дальнейшей жизнедеятельности;
- изменяя роль ключевых генов, контролирующих клеточный апоптоз (гибель), которые больше не могут запустить фатальные изменения.
Найден ключевой ген рака молочной железы, получивший название HER 2, и заставляющий рецепторы на клеточной поверхности избыточно активно захватывать факторы клеточного роста, что приводит к неуправляемому делению. В некоторых случаях ген амплифицируется, то есть образует в ДНК не одну, а целый пучок генетических копий.
Блокирует ген HER 2 препарат герцептин (трастузумаб). Сам по себе герцептин не убивает рак, а «снимает» с него устойчивость к лекарствам, поэтому применяется вместе с химиопрепаратами. Замечена связь герцептина с иммунными защитниками, при большой концентрации в раке Т-лимфоцитов активность герцептина снижается.
Помогает работе герцептина ещё один таргетный препарат перьета (пертузумаб) — белок, синтезируемый иммунными клетками, или моноклональное антитело. Перьета на поверхности раковой клетки соединяется с определённым рецептором, не позволяя фактору роста проникнуть внутрь и активировать ген HER2. Перьета вводится вместе с герцептином и химиопрепаратом доцетакселом.
Аналогично герцептину работает лапатиниб (тайверб), применяемый во второй очереди после герцептина с перьетой.
Таргетная терапия при метастатическом раке легкого
Таргетные препараты при немелкоклеточном раке легкого могут применяться в сочетании с химиопрепаратами или самостоятельно. Применяются препараты, которые блокируют ангиогенез (рамицирумаб, бевацизумаб), мутантные белки, заставляющие раковые клетки размножаться: EGFR (афатиниб, эрлотиниб, гефитиниб), ALK (бригатиниб, алектиниб, церитиниб, кризотиниб), BRAF (траметиниб, дабрафениб).
Таргетная терапия при меланоме
Исследования показывают, что примерно в половине всех меланом клетки имеют мутацию в гене BRAF. Из-за этого в них образуется одноименный мутантный белок, и они быстро размножаются. В таких случаях эффективны таргетные препараты из группы ингибиторов BRAF: дабрафениб, вемурафениб.
В тандеме с геном BRAF работает ген MEK. Если в нем обнаружена мутация, врач может назначить ингибиторы MEK: кобиметиниб и траметиниб.
Некоторые меланомы (на участках кожи, на которые постоянно воздействуют солнечные лучи, на ладонях и подошвах, слизистых оболочках, под ногтями) имеют мутацию в гене C-KIT. При этом могут помочь препараты иматиниб и нилотиниб.
Таргетная терапия при раке поджелудочной железы
На поздних стадиях рака поджелудочной железы некоторым пациентам назначают химиотерапию в сочетании с эрлотинибом, таргетным препаратом, который блокирует рецептор эпидермального фактора роста (EGRF).
Таргетная терапия при колоректальном раке
При раке толстой и прямой кишки применяются три группы таргетных препаратов:
- Ингибиторы фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), белка, который вырабатывается раковыми клетками и стимулирует ангиогенез: рамуцирумаб, бевацизумаб.
- Ингибиторы рецепторов эпидермального фактора роста, которые находятся на поверхности раковых клеток и, находясь в активном состоянии, заставляют их размножаться: панитумумаб, цетуксимаб.
- Ингибиторы киназы — белка-фермента, который выполняет разные функции, в том числе стимулирует клеточный рост: регорафениб.
Таргетная терапия при раке желудка
Примерно в 1 из 5 случаев в клетках злокачественных опухолей желудка содержится повышенное количество белка HER2-neu (или только HER2), который стимулирует их размножение. В таких случаях применяют таргетный препарат трастузумаб (Герцептин). Также при раке желудка применяют ингибитор ангиогенеза рамуцирумаб (Цирамза).
Таргетная терапия при раке почки
При раке почек применяют:
- Таргетные препараты, которые блокируют ангиогенез: бевацизумаб.
- Таргетные препараты, которые блокируют белки-тирозинкиназы: сорафениб, сунитиниб, пазопаниб, акситиниб, кабозантиниб, ленватиниб.
- Таргетные препараты, которые блокируют белок mTOR: темсиролимус, эверолимус.
Отзыв пациента Европейской клиники о таргетной терапии
Я нашла клинику по принципу применения таргетной терапии. Искала тщательно и выяснила, что у Европейской клиники самый большой опыт её применения для лечения меланомы. Меня приняли очень быстро, подтвердили диагноз и по гистологическому исследованию назначили дабрафениб, так как есть браф-мутация. Сейчас прохожу второй курс. Побочные эффекты есть, но не такие, как при обычной химии. Судя по динамике, всё хорошо, и вполне можно ожидать хорошего исхода. Доктору Пылёву доверяю полностью. Считаю, что с клиникой и врачами мне очень повезло.
Цены на таргетную терапию
Стоимость 1 курса таргетной терапии — от 150 тыс. руб.
В Европейской клинике не ограничиваются химиотерапией, а при всех известных злокачественных заболеваниях используют весь спектр противоопухолевых средств, в том числе и инновационную таргетную терапию. Специальные программы помогают лучшей переносимости лечения и улучшению результатов противоопухолевой терапии.
Запись
на консультацию
круглосуточно
