Нпвс и рак желудка
Резюме. Результаты комбинированной терапии со статинами и блокаторами протонной помпы
Эффект нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) на прогрессирование злокачественных новообразований вероятно обусловлен снижением активности воспалительных процессов в опухолевой ткани, которые иначе приводят к иммуносупрессии и усугубляют тяжесть ракового заболевания. Это обстоятельство дает основания рассматривать ацетилсалициловую кислоту и другие НПВС в комплексе химиопрофилактики онкозаболеваний, в частности рака желудочно-кишечного тракта.
Комплексная терапия НПВС и блокаторами протонной помпы
НПВС оказывают ингибирующий эффект на синтез простагландинов, что ослабляет физиологические протекторные механизмы гастродуоденальной зоны, включая уменьшение кровотока, секреции слизи и бикарбонатов. Впоследствии это приводит к диспепсии и угрожает образованием пептических язв, для профилактики которых часто назначают ингибиторы протонной помпы. Канцерогенный побочный эффект блокаторов протонной помпы в последние годы все чаще становится объектом исследований, однако роль комплексной терапии НПВС при раке желудочно-кишечного тракта изучена недостаточно.
Об исследовании
В одном из недавних масштабных исследований, результаты которого опубликованы в июле 2018 г. в журнале «BMJ Open», предпринята попытка проследить взаимосвязь применения ацетилсалициловой кислоты и других НПВС с риском развития различных типов рака желудочно-кишечного тракта, а также оценить потенциальное влияние сопутствующего использования блокаторов протонной помпы. Работа выполнена совместно шведскими и британскими учеными по материалам шведских национальных реестров. Выборка охватывает данные с 2005 до 2014 г.
Среди всех участников исследования (1 368 027) ацетилсалициловую кислоту использовали 783 870 (57,3%), 566 209 (41,4%) применяли неселективные НПВС и 17 948 (1,3%) лиц принимали ингибиторы циклооксигеназы-2. Большинство потребителей ацетилсалициловой кислоты составили мужчины (53,8%) и участники в возрасте старше 70 лет (54,9%), в то время как неселективные НПВС и ингибиторы циклооксигеназы-2 преимущественно принимали женщины (62,8 и 59,9% соответственно) в возрастном интервале 40–70 лет (68,2 и 70,8% соответственно). Параллельное использование блокаторов протонной помпы отмечено у 25,6% пациентов, применявших ацетилсалициловую кислоту, 26,2% потребителей неселективных НПВС и 31,2% пациентов, принимавших ингибиторы циклооксигеназы-2. В добавок, часть из них применяла статины (55,2; 13,7 и 14,4% соответственно).
Результаты
При использовании ацетилсалициловой кислоты
По данным авторов, у 10 969 (1,40%) участников, принимавших ацетилсалициловую кислоту, развился какой-либо тип рака желудочно-кишечного тракта в течение периода наблюдения. Наиболее распространенные из них: колоректальный (n=6919; 0,88%), рак желудка (n=1079; 0,14%) и поджелудочной железы (n=1114; 0,14%). Значимой ассоциации между применением ацетилсалициловой кислоты и развитием рака желудочно-кишечного тракта на основе общих показателей стандартизованного отношения заболеваемости (SIR) не выявлено. Менее длительный период применения (<5,5 года), очевидно, связан с повышенным риском развития всех типов рака желудочно-кишечного тракта. В то же время более продолжительное использование (от 5,5 до 7,7 года и >7,7 года) сопровождается снижением показателя заболеваемости (SIR=0,31; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,30–0,33 и SIR=0,37; 95% ДИ 0,35–0,40 соответственно). Анализ подгруппы пациентов, длительно использовавших только низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (n=668 305; 85,3% когорты ацетилсалициловой кислоты), также выявил снижение SIR в отношении всех типов рака желудочно-кишечного тракта, за исключением рака пищевода, желудка и печени.
При использовании неселективных НПВС
В группе пациентов, принимавших неселективные НПВС, у 3428 (0,61%) выявлен рак, преимущественно колоректальный (n=2017; 0,36%), поджелудочной железы (n=490; 0,09%) и желудка (n=260; 0,05%). В целом отмечалось снижение риска развития рака желудочно-кишечного тракта (SIR=0,79; 95% ДИ 0,77–0,82), конкретно рака желудка (SIR=0,70; 95% ДИ 0,62–0,80), колоректального рака (SIR=0,74; 95% ДИ 0,71–0,77) и рака пищевода (SIR=0,75; 95% ДИ 0,63–0,89) и их основных гистологических подтипов. Не выявлено доказательств снижения показателя SIR по другим типам рака желудочно-кишечного тракта, но есть данные, указывающие на снижение этого показателя относительно рака тонкой кишки и печени. Большая продолжительность применения неселективных НПВС связана со снижением риска развития рака желудочно-кишечного тракта любой анатомической локализации.
При использовании селективных ингибиторов циклооксигеназы-2
У 100 участников (0,56%), принимавших селективные ингибиторы циклооксигеназы-2, развился какой-либо тип рака желудочно-кишечного тракта, преимущественно колоректальный (n=60; 0,33%), поджелудочной железы (n=13,0; 07%), желудка (n=7,0; 04%) или пищевода (n=7,0; 04%). Выявлены некоторые доказательства снижения показателя SIR по всем типам рака желудочно-кишечного тракта (SIR=0,89; 95% ДИ 0,73–1,09), но полученные результаты не достигают статистической значимости.
При использовании частично селективных ингибиторов циклооксигеназы-2
Определенная часть участников принимала частично неселективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (7609 человек), из которых 74 (0,01%) имели развившийся впоследствии рак. Однако никаких доказательств ассоциативной связи с раком желудочно-кишечного тракта не выявлено.
При использовании ацетилсалициловой кислоты с ингибиторами протонной помпы или статинами
Участники, которые принимали комбинированную терапию с использованием ацетилсалициловой кислоты и ингибиторов протонной помпы, имели повышенный показатель SIR для всех типов рака желудочно-кишечного тракта (за исключением желчного пузыря) по сравнению с участниками, не применявшими ингибиторы протонной помпы. Отмечен особо повышенный показатель SIR при раке желудка (SIR=1,89; 95% ДИ 1,73–2,06) и пищевода (SIR=1,94; 95% ДИ 1,71–2,20). Анализ методом регрессии Пуассона, выполненный для сравнения данных участников, применявших ацетилсалициловую кислоту и ингибиторы протонной помпы, с участниками, принимавшими только ацетилсалициловую кислоту (вместо фоновой популяции в качестве эталона), выявил повышенный риск всех типов рака желудочно-кишечного тракта в первой группе анализа (SIR=1,19; 95% ДИ 1,11–1,26).
Среди участников, принимавших в комплексе с ацетилсалициловой кислотой статины, показатели SIR были близкими по всем типам рака. При сопоставлении этой группы участников с группой, не использующей статины в комплексе с ацетилсалициловой кислотой, риск развития всех типов рака желудочно-кишечного тракта был ниже (SIR=0,81; 95% ДИ 0,77–0,85).
При использовании неселективных НПВС с ингибиторами протонной помпы или статинами
Участники, принимавшие неселективные НПВС с ингибиторами протонной помпы, имели повышенный показатель SIR для всех типов рака желудочно-кишечного тракта (SIR=1,61; 95% ДИ 1,49–1,74), и, как в предыдущих группах, этот показатель ниже среди участников, не принимавших ингибиторы протонной помпы (за исключением случаев колоректального рака и рака желчного пузыря).
Среди участников, принимавших в комплексе с неселективными НПВС статины, показатель SIR был ниже, чем среди всех пользователей неселективных НПВС, и значительно меньшим для случаев рака пищевода, желудка и колоректального рака. При сопоставлении этой группы участников с группой, не использующей статины в комплексе с неселективными НПВС, выявлено снижение риска для всех случаев рака желудочно-кишечного тракта (SIR=0,86; 95% ДИ 0,76–0,96) с незначительной разницей в отношении анатомической локализации.
Выводы
Таким образом, данное исследование предоставляет доказательства снижения риска всех видов рака желудочно-кишечного тракта при долгосрочном применении ацетилсалициловой кислоты (>5,5 года) и неселективных НПВС даже при менее продолжительном сроке использования (>0,7 года). Сопутствующий прием ингибиторов протонной помпы противодействует протекторному эффекту НПВС, который, однако, может быть усилен комбинацией со статинами.
- Brusselaers N., Lagergren J. (2018) Maintenance use of non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of gastrointestinal cancer in a nationwide population-based cohort study in Sweden. BMJ Open, 8: e021869.
Александр Гузий
Начало: часть 1.
Крупнейшим достижением теоретической онкологии во второй половине XX в. явилось раскрытие роли хронического воспаления как предракового состояния. При хроническом воспалении начинают
пролиферировать стволовые клетки, трансформируясь уже в стволовые клетки злокачественной опухоли. «Клетки воспаления» выделяют факторы роста для опухолевых клеток, а также ангиогенные факторы,
стимулирующие образование в опухолевом зачатке микроциркуляторного русла. За счет хронического воспаления формируется строма злокачественной опухоли. Перманентное воспаление вследствие постоянно
идущего некроза в опухоли снабжает клетки ее ангиостимулирующими и ростовыми факторами [1,8].
Автор статьи: Григорович Николай Александрович, врач онколог и гинеколог, кандидат медицинских наук, доктор биологических наук, аттестованный старший научный сотрудник После исследований стало понятным, почему нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) сперва эмпирически, а затем
теоретически обоснованно заняли ведущее место среди лекарственных препаратов, обладающих способностью предупреждать появление и сдерживать развитие злокачественных новообразований. Было
установлено, что НПВС обладают многосторонним действием на опухолевый рост. Их использование является длительным и нетребует госпитализации больных [27, 28].
Вначале
обратили внимание на препарат этого класса индометацин. Однако он оказался достаточно токсичным, чтобы длительно применять его в настоящее время с целью вторичной профилактики злокачественных
новообразований, т.е. предупреждения злокачественных опухолей у здоровых лиц.
Основной механизм действия НПВС — ингибирование
синтеза в клетках опухоли ферментов циклооксигеназ I и II (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), участвующих в образовании арахидоновых кислот — предшественниц простагпандинов. Поэтому НПВС обладают
противовоспалительными, обезболивающими и жаропонижающими свойствами. Вместе с тем развитие побочных эффектов, свойственных НПВС, прежде всего индукция гастропатий, вплоть до кровоточащих язв
желудочно-кишечного тракта, нарушения функции почек и регуляция артериального давления, связано с угнетением синтеза в клетках ЦОГ-1. Все противоопухолевые свойства этой группы лекарств
обусловлены способностью ингибировать изофермент ЦОГ-2. Поэтому крупнейшим шагом вперед явилось создание НПВС, избирательно ингибирующих образование ЦОГ-2, практически не влияя на процесс синтеза
изоэнзима ЦОГ-1.
Наряду с новейшими представителями НПВС —
целекоксибами внимание особенно привлекает старое, экономически доступное, известное более 100 лет лекарство — Аспирин [6,18]. Аспирин (ацетилсалициловая кислота — АСК) широко применяют для профилактики инфаркта миокарда и осложнений гипертонической болезни.
Проведенные в последние 20 лет научные исследования выявили, что Аспирин тормозит развитие наиболее распространенных в человеческой популяции опухолей. На 30-40% снижается вероятность развития
опухолей головы и шеи (рак полости рта, рак щитовидной
железы), рака легкого, пищевода, желудка, толстого кишечника, молочной железы, гениталий. Разумеется, систематический прием сравнительно небольших доз (125-250 мг) Аспирина после
35-40 лет для профилактики опухолей возможен только теми, у кого нет заведомых противопоказаний (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки), даже если эти заболевания считаются
излеченными. Противопоказан прием АСК больным с некоторыми аллергическими заболеваниями легких (аспириновая бронхиальная астма) и больным с выраженной недостаточностью почек. Принципиально важно
знать, как рекомендовать прием АСК. Обычно назначаемая доза — 0,125-0,25 г (1/4-1/2 таб.) 1 раз в сутки после еды. При этом таблетку необходимо разжевать и запить водой. Что касается механизма
действия Аспирина, то стало известно, что он помимо антиагрегантного действия угнетает воспалительные процессы в опухоли. Как и другие НПВС, АСК ингибирует ангиогенез а опухолевом зачатке,
подавляет синтез простогландинов, снижая образование в клетках ферментов ЦОГ-1 и ЦОГ-2 путем угнетения активности программирующих генов. Были выяснены и другие механизмы противоопухолевого
действия АСК, например его антипролиферативный эффект, связанный с увеличением частоты апоптоза в опухолевых клетках и даже развитием в опухоли некроза. АСК модифицирует процесс прогрессии
опухоли, уничтожая клетки с нестабильным геномом. Оказалось, что АСК ингибирует инвазивность опухолевых клеток, подавляя активность металлопротеиназ. Этому лекарственному средству присущи и
антиметастатические свойства. Конечное цитотоксическое действие АСК на опухолевые клетки, полагают, обусловлено влиянием на них оксида азота — N0, возникающего при взаимодействии АСК и клеточных
органелл. Также ингибируют развитие метастазов в легкие кофеин и теофиллин. Эуфиллин тормозит мета- стазирование опухоли более чем на 90%.
При противопоказаниях Аспирин может быть заменен
парацетамолом. Систематический прием
парацетамола на протяжении ряда лет хотя бы по 1 тзб. 3 раза в неделю также обуславливает снижение на 60% вероятность развития рака
яичников. Изучается профилактический противоопухолевый эффект приема Аспирина или Нимесулида на фоне гастроцитопротекторов.
В последние годы ведущее место предупреждения
опухолевого роста занял новый представитель класса НПВС — Целекоксиб (Целебрекс) [31,39]. Препарат является высокоизбирательным ингибитором синтеза фермента циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), не угнетая
при этом образование изофермента ЦОГ-1. В силу этих фармакологических свойств препарат лишен гастропатического и других нежелательных эффектов на организм. Изоферменту ЦОГ-2 принадлежит важная
роль в физиологии опухолевых клеток. В опухолевых клетках он вырабатывается на несколько порядков больше, чем в гомологичных нормальных. Чем более злокачественна опухоль, тем интенсивнее в ней
синтез ЦОГ-2. Угнетение образования ЦОГ-2 в опухоли сдерживает ее рост. Повышение содержания в опухолевых клетках ЦОГ-2 коррелирует с высокой устойчивостью их к лучевому и химиотерапевтическим воздействиям. ЦОГ-2 способствует пролиферации, инвазии и ангиогенезу в злокачественных опухолях [17, 29,30].
Что касается Целебрекса, то ему присущи все
противоопухолевые свойства, которыми обладают НПВС второго поколений. Препарат обычно назначают длительно в дозе 0,1-0,2 г 2 раза в сутки. При приеме по такой схеме установлено, что Целебрекс
обладает антиангиогенным эффектом, угнетая образование
капилляров и врастание их в опухоль, тормозя таким образом ее рост. Целебрекс стимулирует апоптоз клеток опухоли. Можно заключить, что этот препарат повышает эффективность всех видов
противоопухолевой терапии, и считать обоснованным утверждение, что внедрение Целебрекса в клиническую практику открывает новую страницу лекарственной профилактики и лечения
опухолей.
Назначение ингибиторов ЦОГ-Э показано в
послеоперационном периоде, так как этот препарат угнетает развитие системной воспалительной реакции и, в частности, возникновение панкреатита. Следует помнить, что только Аспирин из всего класса
НПВС, препятствуя агрегации эритроцитов и свертыванию крови, предупреждает приживление к эндотелию метастазируюших клеток опухоли [3].
Ангиогенез в опухолях связан с фактором роста
эндотелия сосудов и его рецепторами. Моноклональные антитела также тормозят ангиогенез в опухолях и, возможно, найдут применение для этой цели. Получает распространение антиангиогенный препарат
канадской фирмы «ЭТЭРА» — неовастат.
Рассмотрим и другие препараты, влияющие на
ангиогенез в опухолях. К ним относится макролид — Кларитромицин, ингибирующий ангиогенез. Другой макролид — Рулид также тормозит развитие опухолей и их метастэзирование, уменьшая в строме
опухолей количество капилляров. Рулид, ингибируя образование фактора роста эндотелия, снижает и метастатический потенциал опухоли, уменьшая активность матричных металлопротеиназ. Эффект Рулида на
угнетение ангиогенеза и роста опухоли дозозависим. Появились сообщения, что помимо указанных выше препаратов способность тормозить ангиогенез в злокачественных новообразованиях присуща и
лекарственным препаратам других классов. Это прежде всего лекарственные средства, в структуре которых имеются сульфгидрильные группы. Для подавления ангиогенеза в опухоли патогенетически
обосновано использовать Калтоприл. Особенно целесообразно его применять больным артериальной гипертензией в дозировках, рекомендуемых для нормализации артериального давления (от 12,5 до 50 мг 3
раза в сутки]. Другой препарат — отхаркивающее средство Ацетилцистеин (АЦЦ)- применяют в течение 10-14 дней в соответствии с инструкцией по 1 табл. 1 раз в день с последующим перерывом 2
недели.
Выраженной противовоспалительной активностью
обладают и препараты железа. Удобно использовать Феррумлек для внутримышечного введения (15-20 инъекций). Назначение его особенно необходимо при низком содержании сывороточного
железа.
Для восстановления морфологической базы
иммунитета — состава крови и стимуляции макрофагальной системы, индукции интерфероно-генеза — показан Пирогенал. Препарат назначают 1 раз в 3 дня в возрастающей дозе от 25 мкг до 100 мкг.
Возможны и другие схемы лечения: например, введение одной дозы Пирогенала на 1-й, 2-й, 4-й, 7-й, 14-й и затем 30-й день каждого последующего месяца. Пирогенал, являясь бактериальным ЛПС,
активируя «клетки-киллеры», повышает в крови уровень фактора некроза опухоли, а также выработку интерферонов. Однако следует иметь в виду, что клинический эффект иммуномодуляторов плохо
предсказуем.
Мнение Природы против рака
На самом деле препараты НПВС имеют достаточно много
побочных эффектов, вплоть до стимулирования развития язвы желудка. Поэтому стоит обратить внимание на растительные аналоги НПВС, например имбирь по своей эффективности против воспаления превышает
широко известный препарат Ибупрофен в 2-3 раза. Кроме того, растительные препараты (растения) обладают широким воздействием на организм в целом, проявляя не только противовоспалительный эффект,
но и влияя на другие пути угнетения опухолей.
Противовоспалительные лекарственные растения: айва,
алоэ, алтей, арбуз, арника, багульник, береза, бузина, василек, виноград, вяз, гвоздика, герань, гранат, грибы-дождевики, девясил, дуб, душица, ежевика, заячья капуста, зверобой, земляника, ива,
инжир, иссоп, калина, капуста, картофель, каштан конский, клевер, крапива, кровохлебка, ландыш, лапчатка, лен, лимон, липа, лопух, лук, малина, мать-и-мачеха, можжевельник, морковь, морошка,
мята, ноготки, облепиха, овес, огурец, огуречная трава, ольха, орех грецкий (листья), паслен, петрушка, пижма, подорожник, полынь, репа, ромашка, рябина, свекла, сельдерей, смородина красная и
черная, сосна, спорыш, сушеница, толокнянка, туя, тыква, тысячелистник, фиалка, хвощ, хмель, цикорий, чабрец, «чайный гриб», череда, черника, чеснок, шалфей, шелковица, шиповник, эвкалипт,
яблоки, ячмень.
Продолжение: Часть
3
- Абелев Г.И., ЭрайзерТ.Л. // Биохимия. — 2008. — Т. 73. — В. 5. — С. 605-618.
- Анисимов В.Н., Егормин ПА, Бернштейн Л.М. и др. // Бюл. эксперим. биол. и медицины. — М„ 2005. — Т. 139, № 6. — С. 691-694.
- Балуда В.Т.//Паллиат. мед и реабилитация. -2002. — № 1.-С. 16-17.
- Берштейн Л.М. Гормоны, возраст и рак/изд. НИИ онкологии им. H.H. Петрова. — 2005.-254с.
- Бурбело А.Т., Шабров A.B., Денисенко П.П. Современные лекарственные средства. — Изд. 3-е. — М.: ОЛМА медиагрупп, 2006. — 895 с.
- Гиляров М.Ю. // Рус. мед. *. — 2007. — Т. 15, № 15. — С. 1151-1154,
- Григорович НА//Актуальные пробп.онкол. и мед. радиологии.-Мн., 1986.-С.29-32.
- Григорович Н.А.//Актуальные пробл.онкол. 1л мед. радиологии.-Мн., 1993.-С.40-61.
- Григорович НА, Круглый А.З., Круглый ЗЛ. и др.//Мед. новости.-1996. -№1 .-С 16-18.
- Григорович Н.А.//Актуальные пробл. онкол. и мед. радиологии,- Мн., 1997. -С. 16-29.
- Григорович НА, Малевич К.И., Григорович М.Н.//Мед. новости. — 1999. -№ 10.-С. 29-34.
- Григорович Н.А.//Мед. новости.-2002.-№ П.-С. 9-13.
- Давьщов А.И. // Рус. мед. ж. — 2005. — Т. 13, № 10. — С. 629-632.
- Дильман В.М. Четыре модели медицины. — Л.: Медицина, 1987. — 288 с.
- Долл Р, Пито Р, Причины рака. -Киев: Навукова думка,- 1984.-254с.
- Залуцкий И.В., Аверкин Ю.И., Машевский A.A. и др. /Тр. IV съезда онкологов и радиологов СНГ- Баку. — 2006. — Т. 1. — С. 52-54.
- Имянитов Е.Н.//Фарматека:межцунар. мед. ж. — М. -2005. -№18. -С. 51-56.
- Карпов ЮА // Рус. мед. ж. — 2008. — Т. 16, № 11. — С. 63-68.
- Козлюк Г.В. // Медицина. — 2004. — № 4. — С. 63-68.
- Лапин БА, Григорович НА, Муравьев Г.Н. //Докл. АН БССР. -1969. -Т. 13, №8,- С. 751-755.
- Малевич К.И., Русакевич П.С, Григорович НА и др.//Мед. новости,- 1997. — №3. — С. 3-11.
- Матусееич Н.А // Рецепт. — 2006. — №4, — С. 11-124.
- Мкртумян А. // Врач. — 2008, — № 5. — С. 47-51.
- Морозкина Т.С., Далидович КК Питание в профилактике и лечении рака. — Мн.; Наука и техника,- 1998.-352 с.
- Морозкина Т.С. // Мед. новости. — 2004. — № 12. — 62-63.
- Напалков Н.П. /Тр. III съезда онкологов и радиологов СНГ. — Мн.; 2004.-С. 15-25.
- Насонов ЕЛ. Противовоспалительная терапия ревматических заболеваний. — М.: Сити, 1996.- 345 с.
- Насонов ЕЛ., Цветкова Е.СДов НЛ.//Тер. архив. — 1998. — №5.-С. 8-14.
- Насонов ЕЛ./Дер. архив.-1999. -Т. 71, № 11 .-С.54-57.
- Насонов ЕЛ. // Клин, фармаколог, и терапия. — 2000. — № 1. — С. 57-64.
- Насонов ЕЛ. //Терапевт, архив. — 2001. -Т. 73, № 5. — С. 57-61.
- ОлейникС.Ф., ПанчишинаИ.В. Биология канцеролиза. — Львов: Высшая школа, 1978. -178 с.
- Осинский СП., Глузман Д. Ф„ Чехун В.Ф. Др. IV съезда онкологов и радиологов СНГ. — Баку. — 2006.-Т. 1.-С. 113-115.
- Прохорова В.И., Машевский А.А., Державец Л.А. // В кн. — Клиническая онкология. — Мн.; Беларусь, 2003. — С. 70-95.
- Прилепа С.А//Вестник новых мед.технологий, -2008.-Т. 15, №2.-С. 157-159.
- Серов В.И. // Фарматека. — 2003. — № 11. — С. 33-38.
- Симченко Н.И., Пранович А.А., Быков ОЛ. // Мед. новости. — 2009. — № 8. — С. 49-51.
- Тиктинский ОЛ. Руководство поандрологии. — М.; Медицина, 1990. — С. 275-335.
- Тябут ТД. // Мед. новости. — 2006. — № 3. — С. 55-60.
- Фиккера Г. Эндогенные факторы развития опухолей и современное состояние биологической терапии. — М.: Биомедгиз. — 1936.-208 с.
- Хайдарова Ф.А. //Врач. — 2008. — №2. — С. 68-70.
Подпишитесь на НОВОСТИ и получайте эксклюзивную информацию о самых последних исследованиях по противостоянию раку.
Информация доступна только подписчикам.
Если вы нашли мою работу и информацию на сайте полезной, пожалуйста, пожертвуйте, чтобы продемонстрировать свою поддержку!
