Иммунотерапия при раке желудка 4 стадии
Рак желудка в своём развитии проходит 4 стадии, как, впрочем, и любое другое онкологическое заболевание. К сожалению, заболевание нередко диагностируется уже на последней, четвёртой стадии, когда добиться выздоровления больного уже практически невозможно, но это не означает того, что современная медицина не в силах помочь пациенту, облегчить его состояние и продлить жизнь на годы.
Что представляет собой заболевание
Злокачественная опухоль желудка в большинстве случаев образована эпителиальными тканями, которыми выстлана его слизистая оболочка. Такой вид опухоли носит название аденокарциномы. Помимо этого, регистрируются и другие виды рака, которые в соответствии с классификацией ВОЗ подразделяются на следующие:
- перстневидный рак, состоящий из пузырьковообразных перстневидных клеток и имеющий гормональную природу — у женщин и у мужчин в данном случае отмечается повышение уровня соответствующих половых гормонов;
- папиллярный рак, образованный сосочковыми структурами с включением кистозного компонента;
- тубулярный рак, произрастающий из клеток цилиндрического эпителия;
- муцинозный рак, имеющий слизистую структуру.
Схема одного из вариантов локализации злокачественной опухоли в желудке
Существуют также более подробные классификации, которые помимо вышеперечисленных видов рака желудка рассматривают ещё такие:
- язвенные и псевдоязвенные, симулирующие традиционную язву желудка по форме и течению;
- инфильтративные, не имеющие чётко очерченной границы и прорастающие вглубь желудочной стенки;
- полипоидные, т.е. напоминающие по форме полипы;
- скирры — инвазивные опухоли агрессивного характера, захватывающие большие пространства органа как вширь, так и вглубь;
- аденосквамозные и сквамозные — плоскоклеточные новообразования с признаками ороговения и без, соответственно.
В зависимости от гистологии рак желудка может быть высокодифференцированным, умереннодифференцированным и низкодифференцированным. Что это означает? Уровень дифференцированности клетки отражает степень возможности выполнения ею своих функциональных задач. Раковые клетки в той или иной мере утрачивают способность к такому дифференцированию, и чем глубже этот процесс, тем агрессивнее ведёт себя опухоль. При высокодифференцированном раке патологические клетки отличаются от здоровых лишь в небольшой степени, и такие опухоли считаются наименее «зловредными».
В соответствии с международной системой TNM, где T — тumour (опухоль), N — nodes (лимфоузлы), M — мetastasis (метастазы), рак желудка 4 стадии обозначается формулой: T любое, N любое, M1, что означает любой размер новообразования, любые варианты распространённости опухоли по лимфосистеме и наличие отдалённых метастаз в других органах.
При 4 стадии рака желудка опухоль метастазирует в одалённые органы
При 4-й стадии рака желудка происходит инвазия (распространение) раковых клеток по кровеносным и лимфатическим сосудам, вследствие чего поражаются жизненно важные отдалённые органы — печень, лёгкие, почки, скелет.
Причины и факторы развития патологии
Прежде всего, следует заметить, что в здоровом желудке злокачественных опухолей не возникает — им должны предшествовать определённые патологические процессы. Среди таких предраковых состояний:
- хронические гастриты;
- полипоз и другие доброкачественные новообразования слизистой желудка;
- язвенная болезнь, вызываемая бактерией Helicobacter pylori;
- дисплазия желудочных стенок.
Так происходит злокачественное перерождение (малигнизация) полипа
Кроме того, существует ряд факторов, способствующих развитию рака желудка. К ним можно отнести:
- последствия хирургических операций на желудке;
- наследственную предрасположенность;
- нездоровое питание (избыточное употребление соли, канцерогенных пищевых добавок и консервантов, злоупотребление алкоголем, маринадами, пряными и копчёными блюдами);
- бесконтрольный приём лекарственных средств — аспирина, стероидных препаратов и т.п.;
- дефицит витамина С и Е, влияющих на состояние слизистой оболочки;
- наличие в организме инфекций — стафилококковой, грибковой, герпеса.
Симптомы заболевания
Если на начальных стадиях развития онкологии какие-либо проявления практически отсутствуют, то уже к 4-й стадии рак желудка проявляет себя достаточно ярко. Симптомы могут существенно разниться в зависимости от локализации опухоли. Расположение новообразования в кардиальной части желудка (ближайшей к пищеводу) чаще всего симулирует сердечно-сосудистые заболевания, например, ишемическую болезнь сердца, а опухоль, локализованная в антральном отделе органа (на выходе из желудка) – патологии желудочно-кишечного тракта, такие как гастрит, панкреатит и т.д.
Боль в эпигастральной зоне — один из симптомов рака желудка
Основными симптомами онкологического поражения желудка можно считать такие:
- ощущение постоянного дискомфорта в эпигастральной зоне;
- боль в желудке, которая не проходит после приёма пищи и не снимается обычными анальгетиками;
- отсутствие эффекта от стандартного лечения желудочно-кишечных расстройств;
- затруднения при проглатывании пищи;
- тошнота после еды, возможно со рвотой;
- отсутствие аппетита, отвращение к мясным продуктам;
- значительная потеря веса;
- повышенная утомляемость, слабость, анемия;
Частая тошнота и рвота — симптомы рака желудка
При начавшемся распаде опухоли происходит перфорация желудочной стенки, при котором содержимое органа попадает в брюшное пространство, вызывая развитие перитонита. В этом случае развивается острая симптоматика, требующая немедленной хирургической помощи:
- резкое падение артериального давления, слабый частый пульс;
- рвота «кофейной гущей», означающая внутреннее кровотечение;
- обморочное состояние, потеря сознания;
- фебрильная температура (380 и выше);
- бледная кожа и слизистые оболочки.
Основные методы диагностики
Основной задачей диагностики в данном случае является дифференциация с заболеваниями, имеющими аналогичные симптомы — атрофическим гастритом, язвенной болезнью, полипозом, стенокардией и рядом инфекционных заболеваний (сифилис, туберкулёз, амилоидоз).
Таблица методов дифференциальной диагностики
УЗИ желудка, проводимое через брюшную стенку
Лечение
В большинстве случаев рак желудка 4-й стадии признаётся неоперабельным и лечение недуга направлено на обеспечение качества жизни пациента, т.е. носит паллиативный характер.
Применение средств народной медицины при раке желудка 4-й стадии, к сожалению, не способно помочь в облегчении состояния пациента, а тем более повлиять на его излечение.
В каких случаях проводится хирургическая операция?
Хирургическое удаление новообразования при 4-й стадии заболевания выполняется по жизненным показаниям. Так, например, проводится эндолюминальное стентирование для восстановления просвета желудка, чтобы больной имел возможность принимать пищу, или наложение анастомоза — искусственного свища, через который в организм пациента может поступать пища.
Гастростомия — формирование анастомоза (искусственного свища), через который пациент может получать пищу
Кроме того, паллиативное удаление хотя бы части опухоли даёт возможность уменьшить её размер и таким образом снизить токсическое воздействие на организм пациента, что, несомненно, облегчит его состояние.
Паллиативные операции увеличивают эффект последующей химиотерапии и облучения, позволяя тем самым стабилизировать заболевание и увеличить продолжительность жизни больного.
Химиотерапия, облучение
В случае неоперабельного рака желудка проводится паллиативное лечение — лучевая терапия и лечение цитостатиками — Доксорубицином, Цисплатином, Митомицином, Циклофосфаном и другими химиопрепаратами. И химиотерапия, и облучение дают серьёзные осложнения на организм больного, но при этом подавляют развитие злокачественного процесса в организме. Врач, назначающий такое лечение, безусловно, должен соотнести возможную пользу от него с причиняемым вредом.
Иммунотерапия
Иммунотерапия, применяемая при лечении рака желудка 4-й стадии, может осуществляться в трёх вариантах:
- Применение вакцин, приготовленных на основе биоматериала конкретной опухоли;
- Общая иммунотерапия, направленная на активизацию иммунной системы организма больного;
- Использование моноклональных антител, т.е. клонов, создаваемых на основе человеческой клетки (в случае рака желудка это антитела, обозначаемые кодом SU11248).
Последний инновационный метод является относительно новым и имеет ряд существенных преимуществ, среди которых отсутствие негативного воздействия на организм больного, и без того ослабленный тяжёлым недугом. К сожалению, некоторые пациенты не реагируют на такое лечение, поскольку у них вырабатывается резистентность (устойчивость) к данному виду терапии, но учёные не перестают искать решение этой проблемы и уже располагают определёнными успехами.
Сопутствующая диета
Основными задачами диеты в период лечения рака желудка 4-й стадии являются следующие:
- компенсация потери веса;
- смягчение агрессивного воздействия терапии на организм пациента;
- поддержка и повышение иммунитета;
- нормализация обмена веществ;
- активизация восстановительных процессов в организме.
Питание больного раком желудка следует организовать по определённым правилам:
- пища должна быть только отварная, запечённая, тушёная, приготовленная на пару;
- необходимо дробное питание — маленькие порции 5–6 раз в день;
- меню нужно корректировать в зависимости от самочувствия пациента и периода лечения.
К употреблению рекомендованы такие блюда:
- протёртые супы (овощные, молочные);
- куриные и перепелиные яйца всмятку;
- диетические сорта мяса — курятина, крольчатина, телятина;
- нежирная рыба;
- разваренные каши;
- творог;
- подсушенный белый хлеб;
- растительные жиры;
- сливочное масло в ограниченном количестве;
- фруктово-ягодные кисели.
Из рациона должны быть исключены жирные, жаренные, пряные, солёные, копчёные блюда, крепкий чай, кофе, алкогольные и газированные напитки. Кроме того, пациенту противопоказана любая пища в горячем виде.
Рекомендованные продукты (галерея)
Продукты, которые нужно исключить из рациона (галерея)
Приятное средств: сокотерапия
Если у пациента нет отёков, ему показано употребление соков, поскольку при раке желудка организм постоянно теряет много жидкости из-за частой рвоты и желудочных кровотечений, а соки, кроме всего прочего, помимо восстановления жидкостного баланса помогают решить ряд задач:
- насыщение организма натуральными витаминами и минеральными веществами;
- повышение кислотности желудочного сока;
- снижение рвотного рефлекса;
- улучшение кишечной перистальтики;
- активизация аппетита.
При раке желудка пациенту рекомендованы свежевыжатые соки
Лучше употреблять свежевыжатые соки с мякотью. Для приготовления фрешей наиболее всего подходят следующие овощи, фрукты и ягоды:
- свёкла, морковь, томат, капуста, паприка, сельдерей;
- груши, яблоки, айва, гранат, абрикос;
- чёрная и красная смородина, вишня, клюква.
Прогноз заболевания
Ещё не так давно пятилетняя выживаемость пациентов с 4-й стадией рака желудка не превышала 5%. На сегодняшний день, благодаря новым методам терапии, этот показатель существенно вырос и составляет 18–20%. Говоря о прогнозе заболевания, необходимо учитывать возраст больного, состояние его организма, характер злокачественного новообразования и место его локализации, распространённость отдалённого метастазирования. Кроме того, огромную роль играет психологический настрой пациента на позитивный результат.
Врачи рассказывают о раке желудка (видео)
Рак желудка 4-й стадии — тяжёлый диагноз, и процесс лечения это тоже нелёгкий изнурительный труд, но, даже узнав о своей болезни всю правду, не спешите ставить на себе крест. Инновационные технологии, введённые в практику лечения в последние годы, сотрудничество с врачом и вера в результат помогут продлить жизнь на годы, а ради этого стоит бороться и побеждать!
- Автор: Елена Северина
- Распечатать
Меня зовут Елена. По образованию — медсестра. Специализируюсь на теме медицины и здоровья, но также обладаю познаниями в области литературы и психологии.
Оцените статью:
Активная иммунотерапия рака желудка
Своевременное хирургическое лечение рака желудка может привести к полному выздоровлению. Однако, на поздних стадиях заболевания, когда проведение радикальной хирургической операции является невозможным, прогноз течения болезни неблагоприятный, несмотря на проводимое химиотерапевтическое лечение. Иммунотерапия, направленная на усиление противоопухолевого иммунитета пациента, рассматривается как эффективное дополнение к хирургическому лечению этого заболевания.
Индуцирующий курс лечения включает в себя 10 подкожных вакцинаций и занимает примерно 3 месяца. Дальнейшее лечение назначается в зависимости от стадии болезни и состояния пациента. Лечение проводится в амбулаторных условиях. Возможно повышение температуры до 38°C и развитие гриппоподобного состояния в течение первых 24 ч после вакцинации. Индуцируемые вакцинациями иммунные процессы разрушают опухолевые клетки и препятствуют развитию рецидива болезни.
Наш опыт свидетельствует о том, что клинический эффект
активной иммунотерапии разной степени выраженности продолжительностью не менее 6 месяцев
может быть достигнут у значительной части пациентов с IV стадией рака желудка.
Примеры эффективного применения иммунотерапии
в лечении метастатического рака желудка
Пациентка И, 44 лет с диагнозом перстневидно-клеточный рак желудка была подвергнута комбинированнойя гастрэктомии и затем 1 курсу полихимиотерапии. Через 2 месяца была отмечена прогрессия заболевания. По результатам УЗИ были выявлены увеличенные лимфоузлы в воротах печени и в забрюшинном пространстве. В связи с этим, вакцинотерапия была начата в усиленном режиме. Лечение переносила хорошо. В месте инъекции вакцины отмечалась болезненность и покраснение, проходящие через несколько часов.
Через 3 месяца после начала иммунотерапевтического лечения при очередном обследовании в воротах, в эпигастральной области, а также в забрюшинном пространстве лимфоузлы не визуализировались. В анализах крови отмечены уменьшение СОЭ до нормы, повышение гемоглобина. При всех последующих обследованиях патологических изменений выявлено не было. Через 2 года после начала вакцинотерапии состояние пациентки удовлетворительное, жалоб нет.
Пациент И, 54 года с диагнозом: низкодифференцированная аденокарцинома желудка, множественные MTS в левом легком (состояние после лучевой терапии и химиотерапии). Начал получать иммунотерапевтическое лечение в состоянии средней степени тяжести. Беспокоили слабость, утомляемость, периодическая рвота (чаще в утреннее время суток), субфебрилитет. На фоне лечения отмечено повышение температуры до 38,5º С и снижение аппетита. Через 3 месяца состояние ухудшилось: рвота ежедневно в вечернее время суток после приема пищи, потеря веса 1-2 кг за месяц. Появились боли в эпигастральной области. Однако через 5 месяцев после начала вакцинотерапии общее состояние пациента улучшилось, показатели крови были в пределах нормы, СОЭ 15 мм/ч.
По данным УЗИ в нижнем полюсе правой почки визуализировалось тканевое образование с ровным контуром до 15 мм в диаметре. Было отмечено снижение частоты приступов рвоты. Состояние оставалось стабильным в течение 6 месяцев до тех пор, пока не развилась желудочная непроходимость, в связи с чем была выполнена операция (по Бильрот 2). Во время оперативного лечения местных и отдаленных MTS обнаружено не было. Рентгенологическое исследование не выявило каких-либо патологических изменений в легких. УЗИ абдоминальных органов также не выявило патологии внутренних органов. После операции анализы крови и мочи быстро пришли в норму. Через 2,5 года после начала вакцинотерапии состояние пациента удовлетворительное, данных за прогрессию заболевания не отмечено.
Новости онкологии
19.01.2016
Владимирова Любовь Юрьевна
Руководитель отдела лекарственного лечения опухолей
ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздрава России,
председатель регионального отделения RUSSCO, член правления RUSSCO,
доктор медицинских наук, профессор,
Ростов-на-Дону
Несмотря на определенный прогресс в лечении рака желудка, прогноз больных остается неблагоприятным. За последние несколько лет был получен определенный успех при иммунотерапии меланомы, в лечении которой ее применили впервые, а также при раке молочной железы, раке почки, раке предстательной железы и при немелкоклеточном раке легкого. Поэтому журнал Science в 2013 году назвал иммунотерапию «прорывом года» [1]. Интерес к иммунотерапевтическим подходам в лечении рака желудка все больше возрастает.
Роль иммунной системы
Известно, что иммунная система позволяет отличать «свое» от «чужого». В гипотезе иммуновыживаемости раковых клеток была представлена концепция, согласно которой иммунная система способна находить и уничтожать появившиеся злокачественные клетки [2-4]. Первоначально эта теория была отвергнута, но постепенно в эксперименте были получены весомые доказательства, и теперь они являются частью теории «иммуноредактирования» рака [5].
Этот процесс имеет 3 основные фазы: устранения («elimination»), равновесия («equilibrium») и избегания («escape»). Во время фазы элиминации рост и размер клеток опухоли могут вызывать изменения в микроокружении и локальное повреждение. Клетки иммунной системы, такие как натуральные киллеры и Т-клетки натуральные киллеры, секретируют гамма-интерферон и цитокины, а также осуществляют ингибирование ангиогенеза и пролиферацию клеток опухоли. Затем антигенпрезентирующие дендритные клетки поглощают опухолевые антигены и активируют Т-лимфоциты для развития иммунного ответа. Самой продолжительной из всех трех фаз является фаза равновесия. В этом процессе CD8+Т-клетки, дендридные клетки и опухолевые клетки находятся в фазе динамического баланса и опухолевые клетки находятся в покое. К сожалению, во время этого долгого процесса генетически нестабильные опухолевые клетки могут выживать, приобрести резистентность, и это приводит к фазе избегания.
Другим важным этапом было выделение первого антигена опухолей человека, распознаваемого Т-клетками [6]. Это стало возможно в результате клонирования гена MAGE (melanoma antigen-encoding gene), который кодирует антигены, распознанные цитотоксическими Т-клетками. Это открытие было не только новым доказательством способности нашей иммунной системы находить и разрушать опухолевые клетки, но также впервые была определена молекулярная природа этих антигенов.
Иммунотерапия: вакцины против рака
Вакцина против рака создана с целью усиления способности иммунной системы человека распознавать и разрушать опухолевые клетки путем стимулирования опухолеспецифичных Т-лимфоцитов. В частности, опухолевые антигены должны быть распознаны Т-клетками с помощью специальных антиген-презентирующих клеток (например, дендритных клеток). Обычно эти антигены представляют собой малые внутриклеточные пептиды, которые на поверхности опухолевых клеток имеют молекулы главного комплекса гистосовместимости и распознаются Т-клетками. Молекулы комплекса гистосовместимости I класса отвечают за презентацию антигена СD3+ CD8+, а II класса – СD3+СD4+.
В настоящее время были обнаружены и изучены тысячи опухолевых антигенов. Ген MAGE, впервые найденный у больных меланомой, представлен по-разному в различных солидных опухолях, но он также присутствует на нормальных клетках, не проявляя себя. Другие найденные потенциальные антигены являются пептидами, связанными с мутациями (например, KRAS и связанные с ним мутации), антигены дифференцировки, антигены избыточной экспрессии (например, HER2/neu и раково-эмбриональный антиген) и вирусные антигены (например, HPV).
Рак желудка экспрессирует MAGE в 38% случаев. В доклинических исследованиях показано, каким образом Helicobacter pilori может индуцировать экспрессию МАGE-3 [7,8]. Нановакцина, нагруженная пептидом МАGE-3 с целью усилить иммунный ответ, была изучена на мышиной модели рака желудка. В результате была получена регрессия опухоли [9]. Японскими учеными проведена I/II фаза исследования на 22 больных с распространенным раком желудка с использованием пептидов от VEGF-R1 и VEGF-R2 совместно с применением S-1 и цисплатина. В результате была получена частичная регрессия у 55% больных и увеличение продолжительности общей выживаемости [10]. Кроме того, опухолевые антигены, связанные с HER2/neu, обычно избыточно экспрессируемые при раке желудка, могут играть важную роль в развитии новых подходов к иммунотерапии и вакцинации.
Адоптивная иммунотерапия (или иммунотерапия «адоптивными клетками») является еще одним видом иммунотерапии. Опухолево-специфичные Т-клетки забирают у больного и культивируют in vitro. Затем эти клетки реинфузируются больному в больших количествах. В настоящее время генетическая модификация этих клеток in vitro до их возвращения имеет особое значение. Можно использовать различные типы клеток в качестве активированных киллеров. Некоторые из них были изучены при раке желудка, в том числе лимфоциты, инфильтрирующие опухоль [11].
В одном из последних исследовании у 44 больных с распространенным раком желудка были использованы тумор-ассоциированные лимфоциты в комбинации с или без химиотерапии [12]. Результаты показали, что общая выживаемость была лучше в группе комбинации химиотерапии с тумор-ассоциированными лимфоцитами. Более того, при раке желудка были исследованы цитокин-индуцированные киллеры [13,14]. Клинические исследования подтвердили что больные, которых лечили химиотерапией в комбинации с цитокин-индуцированными киллерами, обработанными in vitro интерлейкином-2 совместно с антителами анти-СD-3, имели лучшую выживаемость по сравнению с больными, которым была проведена только химиотерапия. Однако высокая специфичность обработанных киллеров этого типа является крайне важной, позволяя уменьшить риск жизнеугрожающих побочных эффектов, связанных с выраженным иммунным ответом.
Ингибиторы иммунных контрольных точек
Чтобы избежать избыточной пролиферации и повреждения ткани, необходимо тщательно регулировать активность Т-клеток. В этот процесс включено несколько иммунных контрольных точек. Т-клетки экспрессируют ингибирующие рецепторы CTLA-4 и РD-1. Эти молекулы обычно появляются на поверхности Т-клеток после их активации и передают негативный сигнал. Блокада этих рецепторов с помощью антител вызывает повышенную активность Т-клеток, которая достаточно высока при многих видах опухоли.
Не так давно в геномном атласе рака были проанализированы молекулярные характеристики аденокарциномы желудка [15]. Были выделены 4 опухолевых подтипа: опухоли, позитивные по вирусу Эпштейна-Барр, микросателлитные нестабильные опухоли, геномно-стабильные опухоли и опухоли с хромосомной нестабильностью. В подгруппе с вирусом Эпштейн-Барр, составляющей 15% от всех, выявлена повышенная экспрессия РD-L1, что говорит о выраженном присутствии иммунных клеток при раке желудка и позволяет использовать ингибиторы иммунных контрольных точек.
Было проведено исследование II фазы с использованием тремелимумаба – полностью гуманизированного моноклонального антигена анти CTLA-4 – в качестве 2-й линии терапии 18 больных раком желудка [16]. Хотя объективный ответ отмечен у 5% больных, медиана выживаемости составила 4,8 мес. и соответствовала таковой при лечении рака желудка с использованием химиотерапии.
Кроме того, можно предположить, что комбинация ингибиторов из 2 блокаторов иммунного ответа может быть более эффективна у больных с распространенным раком желудка. Новый препарат MEDI 4736 является моноклональным антигеном человека IgG1, который связывается с РD-L1 и предотвращает его связывание с РD-1 и СD-80. Полученные в I фазе предварительные данные показали многообещающий клинический эффект препарата при многих видах опухоли [17]. Сегодня продолжается несколько исследований MEDI 4736 как монотерапии, так и в комбинации с иммуномодуляторами, например, тремелимумабом.
Ниволумаб – антитело, которое блокирует взаимодействие между РD-1 и соответствующим лигандом РD-L1. Ниволумаб показал впечатляющую эффективность при многих видах опухолей. В декабре 2014 FDA одобрило ниволумаб для лечения нерезектабельной или метастатической меланомы после прогрессирования на ипилимумабе (и BRAF ингибиторе при наличии BRAF V600 мутации). Позже ниволумаб получил одобрение в качестве 2-й линии лечения при плоскоклеточном немелкоклеточном раке легкого. Основой тому послужило улучшение общей выживаемости в сравнении с доцетакселом (9,2 мес. vs 6,0 мес., HR 0,59, р=0,00025).
В настоящее время при раке желудка проводится I фаза исследований этого анти-PD-1 иммуностимулирующего антитела самостоятельно или в комбинации. Доклинические исследования показали, что двойная блокада РD-1 и СТLА-4 приводила к повышению выброса цитокинов и увеличивала пролиферацию СD8+ и СD4+ Т-клеток по сравнению с блокадой одного из рецепторов [18,19]. Продолжаются исследования Ib/II фазы по изучению активности ниволумаба в монотерапии или в комбинации с ипилимумабом у больных метастатическим раком желудка, раком поджелудочной железы, трижды-негативным раком молочной железы и мелкоклеточным раком легкого [20].
Пембролизумаб является высокоспецифичным гуманизированным моноклональным IgG4 антителом, которое блокирует взаимодействие PD-1 c его лигандами PD-L1 и PD-L2. Это антитело показало обещающие результаты у 135 больных метастатической меланомой в большом исследовании I фазы (KEYNOTE-001) [21,22]. Использование пембролизумаба привело к общему ответу у 26% больных и имело управляемый профиль токсичности. На этом основании FDA одобрило его для лечения меланомы. Недавно было проведено исследование по безопасности и активности пембролизумаба у больных раком желудка в I фазе, было скринировано 165 больных распространенным раком желудка и гастроэзофагального соединения [23]. 65 больных (40%) были PD-L1 позитивными (критерием служило окрашивание PD-L1 в строме или ≥1% опухолевых клеток), 39 из них получали пембролизумаб (10 мг/кг) каждые 2 недели. У 41% больных отмечено уменьшение опухоли. Общий ответ в азиатской популяции больных составил 32%, в неазиатской – 30%. Отмечено, что лечение больные перенесли хорошо, даже несмотря на то, что они предварительно получали серьезное лечение. Далее, были получены предварительные доказательства взаимосвязи между выживаемостью без прогрессии, ответом опухоли на лечение и экспрессией PD-L1.
Иммунотерапия в настоящее время выходит на передовую позицию. Получены неожиданные результаты, особенно при лечении меланомы, при которой этот терапевтический подход позволил улучшить выживаемость. При раке желудка, несмотря на некоторые результаты, требуется дальнейшее изучение этого вопроса. Кроме того, открытие эффективных биомаркеров позволило бы сделать важный шаг в определении групп больных, где иммунотерапия была бы оптимальной. Это могло бы не только увеличить количество больных, у которых возможен эффект от лечения, но также выделить больных, у которых возможно развитие выраженной токсичности. Такой подход поможет определить экономическую выгоду от лечения. Следовательно, дальнейшие клинические исследования могли бы быть посвящены изучению потенциальных биомаркеров, таких как экспрессия PD-L1, инфильтрации иммунными клетками (например, СD8/регуляторные Т-клетки и хемокины) и использования частоты мутаций в опухоли.
Литература:
- Couzin-Frankel J. Breakthrough of the year 2013. Cancer immunotherapy. Science 2013; 342: 1432-1433.
- Burnet FM. Cancer: a biological approach. Brit Med J. 1957; 1: 841-847.
- Burnet FM. The concept of immunological surveillance. Prog Exp Tumor Res. 1970; 13: 1-27.
- Thomas L. Cellular and Humoral Aspects of the Hypersensitive states. Sherwood Lawrence, MD New York, Paul B. Hoeber, Inc., 1959, 667 pp.
- Dunn GP, Bruce AT, Ikeda H, et al. Cancer immunoediting: from immuno-surveillance to tumor escape. Nat Immunol. 2002; 3: 991-998.
- Van der Bruggen, Traversari C, Chomez P, et al. A gene encoding an antigen recognized by cytolytic T lymphocytes on a human melanoma. Science. 1991; 254: 1643-1647.
- Inoue H, Mori M, Honda M, et al. The expression of tumor-rejection antigen ‘MAGE’ genes in human gastric carcinoma. Gastroenterology. 1995; 109: 1522-1525.
- Fukuyama T, Yamazaki T, Fujita T, et al. Helicobacter pylori, a carcinogen, induces the expression of melanoma antigen-encoding gene (Mage)-A3, a cancer/testis antigen. Tumor Biol. 2012; 33: 1881-1887.
- Yang J, Li ZH, Zhou JJ, et al. Preparation and antitumor effects of nanovaccines with MAGE-3 peptides in transplanted gastric cancer in mice. Chin J Cancer. 2010; 29: 359-364.
- Masuzawa T, Fujiwara Y, Okada K, et al. Phase I/II study of S-1 plus cisplatin combined with peptide vaccines for human vascular endothelial growth factor receptor 1 and 2 in patients with advanced gastric cancer. Int J Oncol. 2012; 41: 1297-1304.
- Yamaue H, Tanimura H, Tsunoda T, et al. Clinical application of adoptive immunotherapy by cytotoxic T lymphocytes induced from tumor-infiltrating lymphocytes. Nihon Gan Chiryo Gakkai Shi. 1990; 25: 978-989.
- Kono K, Takahashi A, Ichihara F, et al. Prognostic significance of adoptive immunotherapy with tumor-associated lymphocytes in patients with advanced gastric cancer: a randomized trial. Clin Cancer Res. 2002; 8: 1767-1771.
- Jiang J, Xu N, Wu C, et al. Treatment of advanced gastric cancer by chemotherapy combined with autologous cytokine-induced killer cells. Anticancer Res. 2006; 26: 2237-2242.
- Jiang JT, Shen YP, Wu CP, et al. Increasing the frequency of CIK cells adoptive immunotherapy may decrease risk of death in gastric cancer patients. World J Gastroenterol. 2010; 16: 6155-6162.
- The Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma. Nature. 2014; 513: 202-209.
- Ralph C, Elkord E, Burt DJ, et al. Modulation of lymphocyte regulation for cancer therapy: a phase II trial of tremelimumab in advanced gastric and esophageal adenocarcinoma. Clin Cancer Res. 2008; 16: 1662-1672.
- Segal N. Preliminary data from a multi-arm expansion study of MEDI4736, an anti-PD-L1 antibody. J Clin Oncol. 32:5s, 2014 (suppl; abstr 3002).
- Curran MA, Montalvo W, Yagita H, et al. PD-1 and CTLA-4 combination blockade expands infiltrating T cells and reduces regulatory T and myeloid cells within B16 melanoma tumors. Prc Natl Acad Sci USA. 2010; 107: 4275-4280.
- Duraiswamy J, Kluger H, Callahan MK, et al. Dual blockade of PD-1 and CTLA-4 combined with tumor vaccine effectively restores T-cell rejection function in tumors.Cancer Res. 2013; 369: 122-133.
- Callahan M, Bendell J, Chan E, et al. Phase I/II, open-label study of nivolumab (anti-PD-1; BMS-936558, ONO-4538) as monotherapy or combined with ipilimumab advanced or metastatic solid tumor. J Clin Oncol. 32:5s, 2014 (suppl; abstr TPS3114).
- Hamid O, Robert C, Daud A, et al. Safety and tumor responses with lambrolizumab (anti-PD-1) in melanoma. N Engl J Med. 2013; 369: 134-144.
- Robert C, Ribas A, Wolchok JD,e t al. Anti-programmed-death-receptor-1 treatment with pembrolizumab in ipilimumab-refractory advanced melanoma: a randomised dose-comparison cohort of a phase 1 trial. Lancet. 2014; 384: 1109-1111.
- Muro K, Bang Y, Shankaran V, et al. A phase 1b study of pembrolizumab in patients with advanced gastric cancer. Annals Onc. 2014; Suppl 5: v1-v41.
Copyright © Российское общество клинической онкологии (RUSSCO)
Полное или частичное использование материалов возможно только с разрешения администрации портала.
