Гормонотерапия при раке желудка
Если спросить любого человека, что управляет всеми процессами в нашем организме, многие не задумываясь ответят, что «главный дирижер» — нервная система. И обычно забывают о её не менее важном напарнике — эндокринной системе. В нашем теле вырабатывается множество разных гормонов, они распространяются с током крови и влияют на работу практически каждой клетки.
Наш эксперт в этой сфере:
Заведующий отделением онкологии и иммунотерапии,
врач-онколог, хирург, к.м.н.
Позвонить врачу
К сожалению, определенные гормоны могут стимулировать рост некоторых злокачественных опухолей. Эти эффекты можно заблокировать с помощью гормонотерапии.
Не следует путать гормонотерапию при раке с заместительной гормональной терапией (ЗГТ), которую назначают, например, женщинам во время менопаузы. Цель ЗГТ — искусственно ввести в организм недостающие гормоны. Гормонотерапию при онкологических заболеваниях, напротив, назначают, чтобы заблокировать эффекты гормонов.
В онкологии гормонотерапию можно проводить тремя разными способами:
- Заблокировать эффекты гормонов. На поверхности клеток есть рецепторы — особые молекулы, которые нужны, чтобы гормон мог присоединиться и оказать свои эффекты. Если заблокировать эти рецепторы специальными лекарствами, клетка перестанет реагировать на гормоны.
- Остановить выработку гормонов. Это можно сделать с помощью лекарств или хирургически удалить орган, который производит гормоны.
- Удалить рецепторы к гормонам с поверхности клеток или нарушить их структуру. Этот способ напоминает первый.
При каких типах рака используется гормонотерапия?
Далеко не всякая злокачественная опухоль обладает чувствительностью к гормонам. Существует всего четыре типа злокачественных опухолей, при которых может быть эффективна гормональная терапия при раке:
- рак молочной железы;
- рак простаты;
- рак яичников;
- рак матки.
Как узнать, что пациенту показана гормонотерапия?
Но даже те злокачественные опухоли, что перечислены выше, не всегда имеют рецепторы к гормонам. Например, при раке молочной железы таким свойством обладают только 2/3 опухолей.
Чтобы узнать, является ли опухоль гормонально позитивной, и будет ли эффективно лечение рака гормональной терапией, нужно провести иммуногистохимическое исследование. Врач должен получить образец ткани злокачественной опухоли (провести биопсию) и отправить его в лабораторию. Иммуногистохимия помогает обнаружить рецепторы к гормонам и оценить их количество.
Гормонотерапия рака молочной железы
Для лечения гормонотерапией рака молочной железы применяют препараты, блокирующие эффекты эстрогенов, и методы, направленные на уменьшение их выработки.
Лекарства, блокирующие эффекты эстрогенов
Тамоксифен блокирует эстрогеновые рецепторы на поверхности клеток молочной железы, но в других тканях действует как эстроген, поэтому его называют селективным модулятором эстрогеновых рецепторов. Этот препарат применяют в следующих случаях:
- Для профилактики рака молочной железы у женщин из группы повышенного риска, например, у носительниц мутаций в генах BRCA1 и BRCA2.
- После органосохраняющей операции по поводу протоковой карциномы in situ. Это помогает снизить риск рецидива. Лечение тамоксифеном в данном случае нужно проводить в течение 5 лет.
- У женщин до менопаузы с инвазивным раком молочной железы после (или до) хирургического вмешательства. Курс гормонотерапии в течение 5–10 лет помогает снизить риск рецидива, повторного развития рака молочной железы, улучшить выживаемость.
- Гормонотерапия при раке молочной железы с метастазами тамоксифеном помогает замедлить или остановить рост злокачественных опухолей, или даже уменьшить их размеры.
Торемифен также относится к селективным модуляторам эстрогеновых рецепторов. Его применяют у женщин в постменопаузе с метастатическим раком молочной железы. Если пациентка ранее уже получала лечение тамоксифеном, и он перестал помогать, торемифен тоже вряд ли поможет.
Фулвестрант, в отличие от тамоксифена, действует как антиэстроген не только в молочной железе, но и во всех других органах. Он блокирует и повреждает эстрогеновые рецепторы. Его обычно назначают женщинам в постменопаузе для лечения рака молочной железы, при котором неэффективны другие гормональные препараты.
Методы, которые уменьшают выработку эстрогенов в яичниках
Заблокировать выработку эстрогенов можно медикаментозными препаратами или хирургическим путем.
Ингибиторы ароматазы (ИА) блокируют фермент ароматазу, который отвечает за синтез эстрогенов в постменопаузе в жировой ткани. Также эти препараты могут быть назначены женщинам до менопаузы. К этой группе относятся: летрозол, анастрозол, экземестан.
Показания к применению ингибиторов ароматазы:
- В качестве адъювантной (после операции) терапии для снижения риска рецидива. Нередко препараты из этой группы применяют в сочетании с тамоксифеном. Схемы лечения могут быть разными: 2–3 года тамоксифен, затем ИА до 5–10 лет, либо 2–3 года ИА, затем тамоксифен до 5–10 лет, или 5 лет тамоксифен, затем 5 лет ИА, или только ИА в течение 5–10 лет.
- Если женщине осталось немного до менопаузы, и у нее диагностирован рак молочной железы на ранней стадии, то сначала врач может назначить тамоксифен, а затем, уже в постменопаузе — ИА. Другая схема лечения в таких случаях — ИА в сочетании с агонистами лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона.
- При метастатическом раке молочной железы у женщин в постменопаузе.
Агонисты лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона блокируют выработку эстрогенов в яичниках и вызывают временную менопаузу. Их назначают женщинам в пременопаузе, нередко в сочетании с другими препаратами для гормонотерапии при раке.
Химиопрепараты из некоторых групп повреждают яичники и нарушают выработку гормонов. Этот эффект, в зависимости от типов и дозировок препаратов, может быть временным или сохраняться навсегда.
Хирургическое удаление яичников (оофорэктомию) выполняют в крайних случаях, когда невозможно проведение гормональной терапии медикаментозными препаратами.
Гормональная терапия может вызывать серьезные побочные эффекты. Перед ее назначением врач должен тщательно оценить риски, сопоставить потенциальную пользу с вероятностью развития тяжелых осложнений.
Гормонотерапия рака простаты
Гормонотерапия при раке простаты направлена на подавление эффектов мужских половых гормонов — андрогенов, в первую очередь тестостерона и дигидротестостерона. Именно они активируют рост злокачественной опухоли. Основные показания к гормональной терапии при раке предстательной железы:
- Запущенный рак, при котором противопоказано хирургическое лечение, лучевая терапия.
- Рецидив после хирургического удаления опухоли, лучевой терапии.
- В качестве неоадъювантной терапии или вместе с лучевой терапией, если опухоль очень агрессивная, и высок риск рецидива. Кроме того, перед облучением гормонотерапия помогает уменьшить опухоль, благодаря чему ее проще уничтожить.
Снижение выработки андрогенов
Гормоны-андрогены вырабатываются мужскими половыми железами — яичками — а также надпочечниками. Для того чтобы подавить их синтез, применяют разные виды гормональной терапии.
Агонисты лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (аЛГРГ) воздействуют на определенные рецепторы в гипофизе, и он начинает вырабатывать гормоны, которые заставляют яички более активно производить андрогены. Но если принимать препарат довольно долго, наступает обратный эффект. Уровень тестостерона в крови снижается. Достигается так называемая химическая кастрация.
К этой группе препаратов относятся: лейпрорелин, гозерелин, трипторелин, гистрелину. Они действуют не сразу. В течение первой недели уровень тестостерона, напротив, повышается, и состояние может ухудшиться. Например, если опухоль в простате не была удалена, она увеличивается и затрудняет мочеиспускания. Усиливаются боли, вызванные метастазами в костях. Через 2–4 недели концентрация гормона в крови падает, как после кастрации. Начинается терапевтический эффект. Чтобы не произошло начального эффекта «вспышки», вместе с аЛГРГ назначают антиандрогены.
Антагонисты лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона блокируют выработку тестостерона сразу. При их применении эффекта «вспышки» нет. К этой группе относится препарат дегареликс (Фирмагон). Его вводят в виде инъекции под кожу раз в месяц.
Удаление яичек, или орхиэктомия, намного проще и дешевле, чем химическая кастрация, но, как правило, пациенты стараются избегать этой процедуры, предпочитая вводить лекарства.
Препараты, которые блокируют выработку андрогенов за пределами яичек
Надпочечники и опухоль в простате тоже вырабатывают андрогены. Существуют препараты, которые помогают справиться с этой проблемой:
- Абиратерон (Зитига) блокирует фермент CYP17, благодаря чему клетки перестают вырабатывать тестостерон. Его применяют для лечения агрессивных распространенных опухолей простаты, когда неэффективна хирургическая и химическая кастрация, принимают в виде таблеток ежедневно. Абиратерон блокирует выработку и других гормонов (глюкокортикоидов), поэтому для профилактики побочных эффектов пациентам параллельно назначают преднизон.
- Кетоконазол (Низорал) — противогрибковый препарат, он, так же, как и абиратерон, блокирует выработку андрогенов. Обычно его назначают мужчинам с раком простаты на поздних стадиях, когда в организме есть много вторичных опухолевых очагов. Он также блокирует синтез глюкокортикоидов
Препараты, которые блокируют эффекты андрогенов
Антагонисты андрогеновых рецепторов, или антиандрогены — препараты, которые блокируют рецепторы на поверхности опухолевых клеток в простате и не дают к ним присоединиться мужским половым гормонам.
К этой группе относят флутамид, бикалутамид, нилутамид, а также препараты нового поколения — энзалутамид, апалутамид.
Антиандрогены применяют для гормонотерапии при раке предстательной железы в следующих случаях:
- Когда неэффективна химическая и хирургическая кастрация.
- В первую неделю лечения аЛГРГ, чтобы избежать побочных эффектов из-за повышения уровня андрогенов.
- Иногда в качестве лечения первой линии, в сочетании с хирургической или химической кастрацией.
- Энзалутамид применяют при раке простаты с метастазами, вне зависимости от того, эффективна ли кастрация. Апалутамид может быть назначен при метастатическом раке, когда кастрация эффективна. Оба препарата зачастую эффективны при опухолях, которые не успели метастазировать, но не реагируют на другие виды гормонотерапии.
Гормонотерапия при раке простаты ещё несколько лет назад была предпочтительным методом лечения пожилых мужчин и даже при раннем раке составляла конкуренцию радикальным способам — хирургии и лучевой терапии.
Недавнее изучение эффективности адъювантного (профилактического) эндокринного воздействия показало, что ведущий критерий гарантированной результативности гормонотерапии — низкий уровень ПСА не оправдал клинических надежд, а стандартные показания к использованию гормональных средств при раке простаты нуждаются в коррекции.
Что такое гормональная терапия?
С онкологической позиции гормональная терапия — подавление продукции стимулирующих рост и развитие рака собственных гормонов или ограничение их доступа в раковые клетки. Науке неизвестно, что подвигает нормальные клетки предстательной железы к злокачественному перерождению, тем не менее в большинстве случаев у пожилых отмечается позитивный отвечает на гормональное воздействие. В противовес этому у молодых мужчин, доля которых неуклонно увеличивается, заболевание чаще не реагирует на блокаду гормонального воздействия. Ранее не отзывавшуюся на гормональное влияние карциному предстательной железы называли гормонорефрактерной, сегодня отдано предпочтение термину «кастрационно-рефрактерный рак».
Ведущий механизм лечебного эндокринного воздействия при раке простаты — снижение уровня тестостерона в клетках железы за счёт уменьшения его продукции яичками или блокадой его проникновения внутрь клетки.
Лечение рака простаты гормонотерапией
Гормонотерапия не считается радикальным воздействием, то есть неспособна излечить от злокачественного заболевания, но на длительный срок останавливает прогрессию опухоли.
Гормональная терапия:
- дополняет радикальную операцию, снижая вероятность рецидива заболевания при распространении ракового процесса в лимфоузлы, но на проценте выживаемости через 10 лет после хирургии, как выяснили исследования, отражается мало;
- используется до операции — неоадъювантно, позволяя уменьшить размеры первичного образования и лимфатических узлов при продвинутой стадии;
- предваряет и сопровождает дистанционное облучение и брахитерапию, общий срок применения в 3 года существенно улучшает общие результаты лечения;
- самостоятельно используется при метастатическом варианте или противопоказаниях к радикальным способам лечения, позволяя на годы продлить жизнь без тяжких симптомов болезни;
- используется вместе с химиотерапией, повышая результативность цитостатиков.
Виды
В качестве гормонального воздействия на разных этапах развития простатической карциномы в разных комбинациях можно использовать операцию и пять групп гормональных препаратов.
При простатической карциноме «золотой стандарт» эндокринного воздействия, с которым сравнивают все лекарственные методики, и одновременно самый «древний» — удаление обоих яичек или двусторонняя орхидэктомия. Пугающая пациентов операция одна из самых простых и самых результативных — снижение уровня тестостерона начинается уже во время хирургического вмешательства и через 12 часов в крови концентрация уже минимальна. К кастрации с помощью орхидэктомии прибегают при противопоказаниях к радикальной простатэктомии, для профилактики после операции на железе, при облучении и метастазах. Никакой другой способ не дает такого быстрого результата, эффективность применения достигает 85% без опасности формирования лекарственной устойчивости.
По результату хирургической кастрации равноценно использование синтетических агонистов выделяемого гипоталамусом лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона или ЛГРГ. Агонист ЛГРГ запускает последовательную цепочку биохимических реакций, снижающих выработку тестостерона яичками, что позволило назвать процесс «медикаментозной кастрацией». Правда падение концентрации начинается не сразу, как при орхидэктомии, а только через 3-4 недели и после кратковременного повышения уровня тестостерона с очень неприятными для пациента проявлениями — синдрома вспышки, купируемого приёмом антиандрогенов. Агонист ЛГРГ вводится через каждые 28 дней, растворы трипторелина, бусерилина и лейпрорелина — внутримышечно, гозерилин — в брюшную стенку. Лечение проводится до развития устойчивости и только вместе с приёмом антиандрогенов.
Антагонисты ЛГРГ лишены синдрома вспышки, поскольку включаются в работу уже в гипофизе головного мозга, по эффективности не уступают другим методикам кастрации. Препарат дегареликс вводится только раз в месяц, но обладает неприятными побочными эффектами, самый частый из которых — сильная боль при подкожном введении.
Антиандрогены на поверхности раковой клетки связываются с рецептором, не допуская тестостерон внутрь, опосредовано снижая и выброс ЛГРГ. Представлены тремя нестероидными препаратами — бикалутамидом, нилутамидом и флутамидом, и тремя стероидами, из которых клиническое значением имеет только ципротерон. Различия в строении лекарств не влияют на эффективность, в отличии от спектра побочных реакций. Как правило, используются вместе с агонистами ЛГРГ или после хирургической кастрации, но не исключается и монотерапия. Лечение многолетнее и ежедневное, оптимальная суточная доза набирается за несколько приемов.
Эстрогены были первыми лекарствами в линейке эндокринного воздействия, точка их приложения — блокировка выработки ЛГ и ФСГ, что мешает выработке тестостерона. Эффект эстрогенов сравним с последствиями всех вариантов кастрации, но «первую скрипку» в эстрогенотерапии играет побочное повреждение сердечно-сосудистой системы, что переместило их во вторую линию терапевтического воздействия. Как оказалось, обременительные ежедневные внутримышечные инъекции диэтилстильбэстрола вредят сердцу и сосудам меньше более удобных таблеток.
К препаратам второго ряда отнесён аминоглютетимид, снижающий уровень выработки андрогенов надпочечниками, и требующий обязательного дополнительного приёма глюкокортикоидов для уменьшения побочных эффектов, самое опасное из которых — надпочечниковая недостаточность.
В каких случаях назначают гормонотерапию при раке простаты?
Гормональное лечение возможно при любой стадии рака простаты, как изолированно, так и вместе с радикальными подходами.
Профилактическое использование рекомендуется при высоком риске послеоперационного рецидива, что вероятно после удаления большой первичной опухоли и метастазах более чем в двух лимфоузлах, а также после радикальной лучевой терапии. Гормональные средства не нужны после удаления раннего рака невысокой степени агрессивности, такие пациенты и без дополнительного лечения имеют все шансы жить долго и навсегда забыть про рак.
Очень помогает высокой выживаемости без рецидива присоединение профилактической по задачам гормонотерапии к облучению, эндокринное воздействие продолжается 2-3 года. В качестве адъювантной может использоваться хирургическая кастрация или медикаментозная в комплексе с антиандрогенами, которые начинают принимать загодя — за неделю до агониста ЛГРГ, предотвращая неприятности синдрома вспышки.
Гормонотерапия пациентов с формально операбельным процессом без метастазов, но с тяжкими сопутствующими болезнями, препятствующими хирургии и облучению, позволяет избежать смерти от рака простаты.
При метастатической стадии рака простаты достойной альтернативы гормонам не существует, даже химиотерапия не показывает такой результативности, прогрессирование процесса останавливается на долгие годы и даже десятилетия, позволяя больному активно жить при минимальных проявлениях болезни.
При рецидиве рака простаты лекарственное лечение эндокринными препаратами проводится после облучения или в самостоятельном виде.
Следует уточнить, что даже при резистентном к гормональной терапии раке, дополнение антиандрогенов к химиотерапии помогает пациенту больше, чем одна химиотерапия.
Достоинства гормонотерапии
Достоинство гормональной терапии в её высокой эффективности, до настоящего времени клинические исследования не выявили самого лучшего препарата или комбинации, поэтому для каждого конкретного пациента можно подобрать оптимальное лечение с учётом сопутствующих болезней, доступности лечебного учреждения и финансов пациента.
Большое достоинство — простота использования пролонгированных форм агонистов и антагонистов ЛГРГ — раз в несколько недель. Таблетированные формы антиандрогенов не «привязывают» больного раком предстательной железы к медицинскому учреждению, как необходимость делать инъекции.
При равной эффективности всех групп гормональных средств неоспоримо достоинство самого доступного варианта — хирургической кастрации, когда «сделал и забыл» и не надо согласовывать график своей жизни с часами работы процедурного кабинета лечебного учреждения и справляться о наличии агониста или антагониста ЛГРГ в аптечном пункте.
Гормональное воздействие не свободно от побочных реакций, но в сравнении с другими методами лечения рака лучше переносится и не мешает активной жизни пациента.
Противопоказания
Гормонотерапия переносится хорошо большинством пациентов, что позволило её сделать альтернативой хирургической операции у очень пожилых или ослабленных хроническими болезнями пациентов.
Противопоказание для хирургической кастрации одно — психологический негатив больного мужчины.
Агонисты ЛГРГ противопоказаны в монорежиме при прогнозировании феномена вспышки — только вместе с антиандрогенами.
Эстрогенотерапия невозможна при заболеваниях сердца и сосудов.Исключается применение только одних антиэстрогенов при первичном раннем раке предстательной железы, поскольку существуют менее токсичные методики. Лучевая терапия при небольшой опухоли простаты, особенно брахитерапия, поможет полному избавлению от болезни, при полном противопоказании к облучению должно проводиться лечение комбинацией гормональных препаратов.
Возможные последствия
Гормональные препараты не столь токсичны, как принято считать, конечно же лечение ими не свободно от побочных реакций, но не таких ярких и тяжких, как последствия противоопухолевых цитостатиков.
Большинство реакций обусловлено снижением выработки половых гормонов, все препараты вызывают:
- импотенцию (эректильную дисфункцию)
- снижение полового влечения (либидо)
- нарушение жирового обмена с исходом в избыточный вес
- дисгормональный остеопороз
- приливы и увеличение молочных (грудных) желез — гинекомастию.
К таким последствиям в разном наборе и разной степени выраженности приводят и лекарства, и кастрация — хирургическая и медикаментозная.
Двусторонняя орхидэктомия исключает использование в дальнейшем одной современной методики лечения, снижающей токсические проявления — интермиттирующей андрогенной блокады, когда препараты даются не постоянно, а по схеме.
Антиандрогены неблагоприятно действуют на слизистую желудочно-кишечного тракта, почти также часто, как широко используемые с обезболивающей целью НПВС. Они снижают функциональные возможности печеночных клеток, способны ухудшить состояние сердечно-сосудистой системы, только стероидные препараты наносят урон за счёт эффекта, подобного действию прогестерона, а нестероидные — из-за повышения содержание тестостерона в крови. Наименее токсичный из одногруппников — бикалутамид, при его длительном приёме довольно редки повреждения желудочно-кишечного тракта, но со стороны грудных желез жалоб больше — увеличение их сопровождается болевым синдромом.
Эстрогены «богаты» токсическими реакциями, по частоте и интенсивности опережают все остальные препараты, а также вызывают тяжелые тромбозы. Всё это привело к переводу достаточно эффективных средств в разряд «вторичных», то есть применяемых при исчерпании эффективности лекарств всех остальных групп.
Прогноз и эффективность
Главное последствие гормонотерапии — существенное увеличение продолжительности жизни при практически полном купировании симптомов рака, ни одно злокачественное заболевание не имеет столь «мягкого» и столь долгого течения. Каждый третий пациент с 4 стадией рака с помощью гормонотерапии благополучно переживает первую пятилетку.
За время болезни почти каждому пациенту удаётся получить лечение практически всеми группами лекарственных средств, когда по мере прогрессирования одна линия сменяет другую. Большинству больных проводится не менее 4 комбинаций гормональной терапии — беспрецедентная возможность, недоступная страдающим другими злокачественными процессами.
У каждого шестого с отсутствием эффекта от кастрации приём одних только антиандрогенов позволяет достичь позитивного результата. При прогрессировании на фоне антиандрогенов у каждого третьего мужчины эстрогены способны остановить рост рака. После исчерпания эффекта гормонов остается альтернатива в виде химиотерапии.
Многое определяется возможностями клиники и искусством онкоурологов и химиотерапевтов, умело манипулирующими гормональными препаратами и симптоматическими средствами для купирования осложнений лечения, неизбежных при многолетнем противоопухолевом эндокринном воздействии. Всем пациентам нашей клиники мы помогаем жить активно, как можно лучше и дольше.
Запись
на консультацию
круглосуточно
Список литературы:
- Debruyne F. / Hormonal therapy of prostate cancer// Semin. Urol. Oncol.; 2002, V. 3, Suppl 1.
- Kirby R.S., Christmas T.J., Brawer M.K. / Treatment of localized prostatecancer: radical prostatectomy and radiation therapy. In: Prostate Cancer//-Mosby, London, 2001.
- Hugosson J., Carlsson S., Aus G. et al./ Mortality results from the Göteborg randomized population-based prostate-canser screening trial// Lancet Oncol.; 2010. V. 11(8).
- Schroder F.H., Hugosson J., Roobol M.J. et al. / Screening and prostate-cancer mortality in a randomized European study// N Engl J Med; 2009; 360
- Seidenfeld J., Samson D.J., Hasselblad V. et al./ Single therapy androgen suppression in men with advanced prostate cancer: A systematic review and metaanalysis // Ann. Intern. Med.; 2000, V.32.
