Доцетаксел при раке желудка
Интеграция доцетаксела в программах лечения рака желудка
Номер журнала:
январь 2007
А.М. Гарин, И.С. Базин
Аннотация
Рак желудка (РЖ) как причина смерти онкологических больных занимает второе место. Из-за стертости начальных симптомов, агрессивного течения и раннего метастазирования рак желудка в 72 % случаев диагностируется в III-IV стадиях. На этих этапах болезни ограничены возможности хирургии и лучевой терапии.
До середины 1990-х гг. основным препаратом для лечения РЖ считался 5 фторурацил (FU) с эффективностью до 20 % и медианой выживаемости 5-6 месяцев.
После подтверждения эффективности монотерапии доцетакселом (Txt) в лечении метастатического рака желудка препарат стал активно изучаться в комбинациях.
Двухкомпонентные комбинации (TF (Txt+FU), TC (доцетаксел (Txt) + капцитабин (Cap), TP (Txt + цисплатин (CDDP) приводят к эффекту в 30-40 % случаев и медиане выживаемости в 9-10 месяцев.
Трехкомпонентные режимы более эффективны, общий объективный ответ может превышать 50 %, а медиана выживаемости достигать одного года.
В мировом табеле приоритетов РЖ перешел на 4-е место по заболеваемости после рака легкого, молочной железы и рака толстой кишки. По показателям смертности РЖ прочно стоит на втором месте после опухолей легкого. Цифры довольно страшные – 934 тыс. ежегодно новых случаев, 700 тыс. больных умирают [1]. В России в 2003 г. зарегистрировано 45 тыс. новых случаев РЖ, умерло 40,5 тыс. человек. Соотношение заболевших к умершим – 0,9 (в США – 0,53).
РЖ – очень агрессивное новообразование, прогрессирует контактно, по лимфатическим коллекторам и гематогенно. Ранний РЖ бессимптомен, клиническая картина на первых этапах болезни стерта.
В период диссеминации и роста опухоли РЖ богат симптомами. Потеря более 10 % веса наблюдается у 80 % больных. Тошнота, рвота, отсутствие аппетита становятся постоянными при любой локализации опухоли в желудке. Возможны кровотечения (у 10-15 %), асцит, желтуха, пальпируемое опухолевое образование брюшной полости, в лимфоузлах шеи, пупке, яичниках и т. д. – вот неполный список объективных симптомов диссеминированного рака желудка. Трагедия заключается в поздней диагностике заболевания. В России 72 % новых больных имеют III или IV стадию при первичной диагностике. В США и странах западной Европы этот показатель немного лучше.
На этапе диссеминации рака желудка хирурги крайне редко прибегают к операциям. Лучевая терапия возможна лишь как паллиативное средство при метастазах в костях и головном мозге. Основным методом лечения становится лекарственная терапия.
Многие годы лидирующие позиции при лечении диссеминированного рака желудка занимали 5 фторурацил, митомицин С, доксорубицин, этопозид, метотрексат.
Часть онкологов скептически относились к применению FU из-за «невозможности» продлить жизнь больных с помощью химиотерапии. Это оказалось неверным. Сравнение качества и сроков жизни при использовании химиотерапии и поддерживающего лечения продемонстрировало несомненные преимущества лекарственного лечения (табл. 1).
Арсенал средств, применяемых при диссеминированном раке желудка, включает около 20 препаратов. Особенно усиленно изучается последние годы доцетаксел (Txt). Эта статья посвящена анализу его эффективности при РЖ.
Доцетаксел появился в портфеле клиницистов в 1990-х гг. Этот антитрубочковый препарат можно условно отнести к растительным агентам. Сырьем для синтеза доцетаксела послужил алкалоид диацетил баккатин, выделенный из европейского тиса. Таким образом, доцетаксел – полусинтетический, полуприродный препарат, который проявил активность при широком спектре опухолей: раке легкого, молочной железы, яичников, опухолей головы и шеи, раке предстательной железы и других новообразованиях. Интенсивно доцетаксел изучался и при раке желудка.
FU был одобрен для лечения РЖ в 1950-х гг., после констатации противоопухолевой активности в режиме монотерапии в 10-20 % случаев.
Txt при второй фазе изучения в 1994 г. в режиме монотерапии у ранее леченых больных был активен у 24 % пациентов при медиане выживаемости 7 месяцев [2]. В табл. 2 отражены результаты исследований второй фазы монотерапии доцетакселом. В последующие 5 лет активность препарата была подтверждена японскими, американскими и европейскими онкологами на 210 больных РЖ.
Эффект регистрировался в 20-24 % с медианой выживаемости 7-8 месяцев [3]. Эти данные послужили основанием для включения Txt в комбинированные режимы. В 2004 г. были опубликованы материалы из Южной Кореи. Txt назначался в дозе 75 мг/м2 один раз в 3 недели, FU 500 мг/м2 1-5-й дни, частичный ответ регистрировался в 33 %. Исследование было проведено в сравнении с комбинацией паклитаксела и FU (эффект в этой группе был 18 %).
Комбинация доцетаксела и орального фторпиримидина – капцитабина (Сар) также изучалась в Южной Корее. Txt применялся по 30 мг/м2 в 1-й и 8-й дни; Сар – по 1000 мг/м2 2 раза в день с 1-й по 14-й дни. Частичный ответ зарегистрирован в 40 %, медиана выживаемости составила 12 месяцев. На ASCO 2006 была доложена работа из Германии. Txt назначался в дозе 75 мг/м2 один раз в 3 недели, Сар – 1000 мг/м2 в сутки 2 раза в день в 1-14-й дни. Общий объективный ответ зарегистрирован у 55,2 % пациентов, стабилизация – у 36,8 %; медиана выживаемости составила 9,5 месяцев [5].
Отчетливый синергизм эффекта отмечался в двух германских исследованиях комбинации Txt и цисплатина (CDDP), оба препарата назначались по 75 мг/м2 один раз в 3 недели. Эффективность составила 33 и 41 % (полная регрессия 7 и 10 %), а медианы выживаемости – 9 и 10,4 месяцев [6, 7].
Roth et al. повысили в этой комбинации дозу Txt до 85 мг/м2, оставив дозу CDDP 75 мг/м2, и добились эффекта у 60 % больных. Однако режим был крайне токсичен. Нейтропении III-IV степени составили 81 % [8].
Тройная комбинация доцетаксел + цисплатин + 5 фторурацил (TCF) впервые апробирована Ostellino et al. Дозы препаратов были следующие: Txt 30 мг/м2 и CDDP 20 мг/м2 один раз в 2 недели и FU 200 мг/м2 с 1-й по 7-й дни двухнедельного курса. Объективный ответ отмечен в 42,8 %, стабилизация – в 21,5 % [9].
Murad et al. в мультицентровом исследовании режима TPF зафиксировал общий объективный ответ в 29 %, стабилизацию – в 21 %, впервые было показано, что медиана времени до прогрессирования составила 11,4 месяца, один год выжило 49,6 % диссеминированных больных. Комбинация TPF применялась для лечения в нашей клинике у 51 пациента, общий объективный ответ наблюдался в 45 %, медиана выживаемости составила 10,4 месяца [3].
Было проведено несколько рандомизированных исследований комбинации TPF и TP. Ajani et al. рандомизировали пациентов на две группы:
• группа А: Txt 85 мг/м2 + CDDP 75 мг/м2 каждые 3 недели;
• группа В: Txt 75 мг/м2 + CDDP 75 мг/м2 1-й день, FU 750 мг/м2 1-5-й дни каждые 3 недели.
Общий объективный ответ в группе А составил 45 %; в группе В – 52 % [10]. Данные по выживаемости отражены в табл. 3.
В мультицентровом европейском исследовании сравнивалась эффективность трех режимов комбинированной терапии на больных с диссеминированным раком желудка. Комбинация TPF (Txt 85 мг/м2 + CDDP 75 мг/м2 1-й день, FU 200 мг/м2/день 1-21-й дни каждые 3 недели) привела к эффекту у 55 % больных, время до прогрессирования – 7,3 месяца, медиана выживаемости – 10,4 месяца. Режим TP (Txt 85 мг/м2 + CDDP 75 мг/м2 каждые 3 недели) был эффективным в 42 %, медиана времени до прогрессирования – 4,2 месяца, медиана выживаемости – 11 месяцев. Комбинация ECF (Epi 50 мг/м2 1-й день; CDDP 60 мг/м2 1-й день; FU 200 мг/м2/день 1-21-й дни) была эффективной в 40 % случаев, время до прогрессирования – 5 месяцев, медиана выживаемости – 8 месяцев [8].
На ASCO 2006 были представлены предварительные результаты австралийского исследования. Сравнивалась активность при диссеминированном РЖ комбинаций: ТCF (доцетаксел + цисплатин + фторурацил) TX (доцетаксел + кселода) [11]. Предварительные результаты этого исследования отражены в табл. 4.
Триплет ТСХ (доцетаксел + цисплатин + капецитабин) оказался хорошо переносимым и высокоэффективным (общий объективный ответ – 67,5 %), медиана времени до прогрессирования – 7,7 месяца.
Достаточно высокая токсичность комбинации TPF заставляет исследователей искать пути снижения токсичности без негативного влияния на эффективность. Одним из способов решения проблемы является замена цисплатина на оксалиплатин. На 71 пациенте с метастатическим РЖ апробирована комбинация оксалиплатина и доцетаксела (Txt 60 мг/м2 1-й день; Оха 130 мг/м2 1-й день каждые 3 недели). Лечение проводилось до прогрессирования. Результаты представлены на рисунке.
Французские исследователи на ASCO 2004 г. представили данные по результатам первой линии терапии Txt 75 мг/м2 и Epi 60 мг/м2. Оба препарата вводились один раз в 3 недели. Хотя эффект был невыразительным (19 %) и стабилизация в 27,8 % случаев, медиана выживаемости составила 17,4 месяца, что существенно превышает этот показатель при использовании других схем.
Итальянские исследователи [13] после 8 циклов комбинации PELF (CDDP + Vp16 + FA + FU) дополнили лечение 4 дозами доцетаксела. После PELF эффект зафиксирован у 40 %, а после доцетаксела – у 55 % больных.
Начались исследования доцетаксела в адъювантных и неоадъювантных режимах. Chun et al. рандомизировали 88 резектабельных больных РЖ на две группы. В первой группе пациенты подверглись неоадъювантной терапии (Txt 36 мг/м2 + CDDP 40 мг/м2 1-й и 8-й дни каждые 3 недели), затем – операции, во второй группе проводилась операция и 3 курса адъювантной терапии. Медиана безрецидивной выживаемости в группах составила соответственно 14,5 и 16,9 месяца. Общая выживаемость в первой группе достигла 29,8 месяца, во второй группе еще недостигнута [14].
Заключение
1. Доцетаксел в режиме монотерапии больных диссеминированным раком желудка равнозначен FU по непосредственным результатам и медиане общей выживаемости.
2. Двухкомпонентные комбинации менее эффективны, чем трехкомпонентные. Выживаемость при использовании трех препаратов также выше.
3. Основным направлением совершенствования лечения метастатического рака желудка служат модификации режима TPF за счет замены цисплатина на оксалиплатин, введения в режимы оральных фторпиримидинов и целевых препаратов.
4. Оценивается значение доцетаксела в нео- и адъювантных режимах.
Литература
1. D.M. et al. Global cancer statistics, 2002 // Canc.J.Clin. 2005; 55:2,74-108.
2. Sulkes A. et al. Docetaxel in advanced gastric cancer in patients with in ad-vanced gastric cancer // Br.J.Canc. 1994; 79: 380-389.
3. Гарин А.М. Доцетаксел в практике лечения злокачественных опухолей. М., 2003
4. Chun H.G. et al. Weekly docetaxel and continuous infusion 5 fluorouracil in elderly patients with cancer of the stomach and distal esophagus. Proc ASCO 2001; abstr. 645.
5. Thuss-Patience et al. Capecitabine and docetaxel for advanced gastric can-cer. Proc ASCO 2006; abstr. 4068.
6. Ridwelski K. et al. Docetaxel and cisplatin combination is active in ad-vanced, metastatic and recurrent gastric cancer: Results of a pilot study and confirmatory multicentric study. Proc ASCO 2000; abstr. 1197.
7. Kettner E. et al. Docetaxel and cisplatin combination chemotherapy for in advanced gastric cancer: results of phase II studies. Proc ASCO 2001; abstr. 657.
8. Roth A.D. et al. Docetaxel – cisplatin: an effective drug combination in gas-tric carcinoma // Ann. Oncol. 2000; 11: 301-366.
9. Ostellino et al. 5-FU pvi in combination with weekly docetaxel and CDDP in advanced gastric cancer, phase I-II study: the dose finding step. Proc ASCO 2002; abstr. 2234.
10. Ajani J.A. et al. Multinational randomized phase II trial of docetaxel and cisplatin with or without 5 fluorouracil in patients with advanced gastric or GE junction adenocarcinoma. Proc ASCO 2000; abstr. 9571.
11. Tebbutt N. et al. Randomized Phase II study evaluating weekly docetaxel in combination with cisplatin and 5 Fu or capecitabine in metastatic oe-sophago- gastric cancer. Proc ASCO 2006; abstr. 4067.
12. Richards D.A. et al. PhaseII multicenter trial of docetaxel-oxaliplatin in stage IV gastroesophageal and/or stomach cancer. Proc ASCO 2006; abstr. 4071.
13. Cascinu S. et al. A Phase II study of sequential chemotherapy with docetaxel the weekly PELF regimen in advanced gastric cancer // Br.J.Canc. 2001; 84: 470-474.
14. Chun et al. Randomized Phase II trial of neoadjuvant vs adjuvant docetaxel plus cisplatin in patients with locally advanced gastric carcinoma: Proc ASCO 2006; abstr. 4030.
Содержание
Структурная формула
Русское название
Доцетаксел
Латинское название вещества Доцетаксел
Docetaxelum (род. Docetaxeli)
Химическое название
(2R,3S)-N-Карбокси-3-фенилизосерин-N-трет-бутил-13-5бета,20-эпокси-1,2альфа,4,7бета,10бета,13альфа-гексагидрокситакс-11-ен-9-он-4- ацетат-2-бензоата тригидрат
Брутто-формула
C43H53NO14.3H2O
Фармакологическая группа вещества Доцетаксел
- Противоопухолевые средства растительного происхождения
Нозологическая классификация (МКБ-10)
Код CAS
148408-66-6
Характеристика вещества Доцетаксел
Полусинтетическое противоопухолевое средство растительного происхождения, получаемое путем химического синтеза из природного сырья — игл тиса европейского (Taxus baccata). Белый или почти белый порошок, высоко липофильный и практически нерастворимый в воде. Молекулярная масса 861,9.
Фармакология
Фармакологическое действие — противоопухолевое, цитостатическое.
Повреждает микротубулярную сеть в клетках на стадии митоза и в интерфазе. Связывается со свободным тубулином, стимулирует сбор тубулина в стабильные микротрубочки и препятствует их распаду. В результате образуются связки микротрубочек, которые стабилизируются, теряют способность к нормальному функционированию, что приводит к нарушению фазы митоза и межфазных взаимодействий в клетках.
Фармакокинетика
Фармакокинетический профиль доцетаксела описывается трехфазной моделью с T1/2 4 мин, 36 мин и 11,4 ч соответственно для фаз альфа, бета и гамма. Начальное быстрое снижение концентрации в крови отражает распределение доцетаксела из крови в ткани, а терминальная фаза обусловлена сравнительно медленным высвобождением из периферических тканей. Средние величины системного клиренса и объема распределения в равновесном состоянии — 21 л/ч/м2 и 113 л соответственно. В исследованиях in vitro показано, что связывание доцетаксела с белками составляет 94% (преимущественно с альфа1-кислым гликопротеином, альбумином, липопротеинами). У трех больных раком связывание с белками плазмы in vitro было около 97%. Дексаметазон не влияет на связывание доцетаксела с белками. Биотрансформация происходит в печени при участии изоферментов цитохрома P450.
Исследования с 14С-доцетакселом, проведенные у 3 больных раком, показали, что в течение 7 дней доцетаксел выводится с мочой и фекалиями после окисления трет-бутиловой эфирной группы с участием цитохром P450; экскреция с мочой и фекалиями составляли соответственно 6 и 75% радиоактивной дозы. Примерно 80% радиоактивного препарата, выводимого с фекалиями, обнаруживается в течение 48 ч в виде основного неактивного метаболита и трех менее значимых неактивных метаболитов и, в очень незначительном количестве, в неизмененном виде.
Популяционный фармакокинетический анализ показал, что фармакокинетика доцетаксела не зависела от возраста и пола пациента. У небольшого числа больных (n=23) с признаками легко выраженного нарушения функции печени (уровни АЛТ и АСТ ≥1,5 норм в сочетании с повышением активности ЩФ ≥2,5 нормы) общий клиренс был снижен на 27% по сравнению со средним показателем. Клиренс доцетаксела не менялся у больных с легкой или умеренной задержкой жидкости; сведений о клиренсе препарата у больных с выраженной задержкой жидкости нет. При использовании доцетаксела в комбинации с доксорубицином клиренс доцетаксела увеличивался при сохранении его эффективности. При этом клиренс доксорубицина и уровень доксорубицинола (метаболита доксорубицина) в плазме не менялся.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность
Исследования потенциальной канцерогенности доцетаксела не проведены.
Доцетаксел проявлял кластогенное действие в тесте выявления хромосомных аберраций на K1 клетках яичника китайского хомячка in vitro и в микроядерном тесте на мышах in vivo. Не проявлял мутагенной активности в тесте Эймса, при анализе генных мутаций на клетках CHO/HGPRT (тест с гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазой клеток яичника китайского хомячка).
В экспериментальных исследованиях при в/в введении крысам доцетаксела в дозах до 0,3 мг/кг (около 1/50 рекомендуемой дозы для человека (РДЧ) при расчете на мг/м2) не обнаружено нарушения фертильности, но сообщалось о снижении массы яичек. Это коррелирует с данными исследований токсичности доцетаксела на протяжении 10 циклов (однократное введение каждый 21-й день в течение 6 мес) у крыс и собак, где тестикулярная атрофия или дегенерация наблюдались при в/в введении крысам доз 5 мг/кг и собакам доз 0,375 мг/кг (около 1/3 и 1/15 РДЧ при расчете на мг/м2 соответственно). Увеличение частоты введения доцетаксела крысам вызывает сходные эффекты при меньших дозах.
Применение вещества Доцетаксел
Адъювантная терапия при операбельном раке молочной железы с поражением регионарных лимфоузлов в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом.
Местно-распространенный или метастатический рак молочной железы — в комбинации с доксорубицином в качестве первичного химиотерапевтического лечения (1-я линия) или в качестве терапии 2-й линии: в монотерапии, при неэффективности предшествующего лечения, включавшего в себя антрациклины или алкилирующие средства, и в комбинации с капецитабином, если предшествующее лечение включало в себя антрациклины.
Метастатический рак молочной железы с опухолевой экспрессией HER2 в комбинации с трастузумабом, в случае отсутствия предшествующей химиотерапии.
Неоперабельный местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого (в комбинации с цисплатином или карбоплатином) в качестве терапии 1-й линии или в монотерапии в качестве терапии 2-й линии при неэффективности химиотерапии, основанной на препаратах платины.
Метастатический рак яичников при неэффективности предшествующей терапии 1-й линии (2-я линия терапии).
Неоперабельный местно-распространенный плоскоклеточный рак головы и шеи (в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом) в качестве терапии 1-й линии.
Метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи при неэффективности предшествующего лечения (терапия 2-й линии).
Метастатический гормонорезистентный рак предстательной железы (в комбинации с преднизоном или преднизолоном).
Метастатический рак желудка, включая кардиальный отдел (в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом), в качестве терапии 1-й линии.
Противопоказания
Гиперчувствительность, нейтропения (<1,5·109/л), выраженное нарушение функции печени (повышение уровня билирубина, трансаминаз, ЩФ — см. «Меры предосторожности»).
Ограничения к применению
Детский возраст (безопасность и эффективность применения изучена недостаточно, имеется ограниченный опыт применения у детей).
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказано при беременности.
Категория действия на плод по FDA — D.
На время лечения следует прекратить грудное вскармливание (неизвестно, проникает ли доцетаксел в грудное молоко).
Побочные действия вещества Доцетаксел
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): нейтропения, тромбоцитопения, анемия; нарушение сердечного ритма, сердечная недостаточность, понижение или повышение АД, случаи венозной тромбоэмболии и инфаркта миокарда.
Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, диарея/запор, анорексия, стоматит, нарушение вкуса, эзофагит, боль в области желудка, повышение сывороточных уровней АСТ, АЛТ, ЩФ, гипербилирубинемия; случаи желудочно-кишечного кровотечения.
Со стороны кожных покровов: алопеция; кожная сыпь, часто сопровождающаяся зудом, иногда с последующей десквамацией, приводящие в ряде случаев к прерыванию или прекращению терапии доцетакселом; гипо- или гиперпигментация ногтей и онихолизис.
Аллергические реакции: реакции гиперчувствительности легкой или умеренной степени выраженности (приливы крови к лицу, сыпь в сочетании с зудом, стеснение в груди, боль в спине, одышка и лекарственная лихорадка или озноб), тяжелые реакции (сопровождающиеся артериальной гипотензией и/или бронхоспазмом или генерализованной сыпью/эритемой) — см. «Меры предосторожности».
Прочие: периферическая нейропатия (парестезия, дизестезия или боль, слабость), периферические отеки (первоначально обычно появляются на нижних конечностях), асцит, астения, артралгия и миалгия, реакции в месте введения (гиперпигментация, воспаление, покраснение или сухость кожи, флебит, кровоизлияние или отек вены).
Актуализация информации
По состоянию на 31 июля 2012 года, Министерство здравоохранения Канады получило 31 сообщение о респираторных побочных реакциях, возможно связанных с применением доцетаксела, в числе которых пневмонит, интерстициальные заболевания легких, инфильтрация легких или дыхательная недостаточность — 23 пациентам потребовалась госпитализация. В 9 случаях сообщалось о летальном исходе.
В литературе описаны несколько случаев серьезных респираторных неблагоприятных реакций у пациентов, использующих доцетаксел либо отдельно, либо в комбинации с другими противоопухолевыми средствами. Эти побочные реакции включают такие, как пневмонит или интерстициальный пневмонит, инфильтраты в легких, острый респираторный дистресс-синдром, дыхательная недостаточность, интерстициальные заболевания легких, интерстициальные инфильтраты и пневмоцистная пневмония. Некоторые из этих случаев привели к летальному исходу.
Источник информации
who.int
[Обновлено 05.09.2013]
Взаимодействие
В исследованиях in vitro показано, что метаболизм доцетаксела может меняться при одновременном применении веществ, которые индуцируют, ингибируют или метаболизируются с участием изофермента CYP3A: циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин и другие (необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении, учитывая возможность выраженного взаимодействия).
Доцетаксел в значительной степени связывается с белками (см. Фармакокинетика). Хотя возможное взаимодействие доцетаксела с другими препаратами in vivo не изучалось, однако in vitro другие лекарственные вещества, тесно связывающиеся с белками, такие как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и вальпроат натрия не влияли на связывание доцетаксела с белками. Доцетаксел не влиял на связывание дигитоксина.
При использовании доцетаксела в комбинации с доксорубицином клиренс доцетаксела увеличивался при сохранении его эффективности. При этом клиренс доксорубицина и уровень доксорубицинола (метаболита доксорубицина) в плазме не изменялся.
Клиренс карбоплатина при комбинированной терапии с доцетакселом увеличивается на 50% по сравнению с таковым при монотерапии карбоплатином.
Не выявлено влияния доцетаксела на фармакокинетику (Cmax и AUC) главного метаболита капецитабина (5DFUR) и влияния капецитабина на фармакокинетику (Cmax и AUC) доцетаксела.
Передозировка
Симптомы: миелосупрессия, периферическая нейротоксичность, воспаление слизистых оболочек.
Лечение: необходима госпитализация больного в специализированное отделение, тщательный мониторинг жизненно важных функций, симптоматическая терапия. Больным следует как можно скорее назначить гранулоцитарный колониестимулирующий фактор. Специфический антидот неизвестен.
Пути введения
В/в медленно.
Меры предосторожности вещества Доцетаксел
Лечение проводится только при участии опытного специалиста по противоопухолевой терапии при наличии условий, необходимых для купирования осложнений (в специализированном стационаре).
Для предупреждения реакций повышенной чувствительности, а также с целью уменьшения задержки жидкости всем больным до введения доцетаксела проводится премедикация глюкокортикоидами, например дексаметазоном в дозе 16 мг/сут (по 8 мг 2 раза в день) внутрь, в течение 3 дней, начиная за 1 день до введения доцетаксела.
У больных раком предстательной железы, получающих сопутствующее лечение преднизоном или преднизолоном, проводится премедикация дексаметазоном в дозе 8 мг за 12, 3 и 1 ч до начала введения доцетаксела.
Для снижения риска развития гематологических осложнений рекомендуется профилактическое введение колониестимулирующего фактора.
Необходимо тщательное наблюдение за больными, особенно во время первой и второй инфузий доцетаксела, ввиду возможности развития реакций гиперчувствительности. Легкие проявления гиперчувствительности (покраснение лица или локализованные кожные реакции) не требуют прерывания введения препарата. При развитии тяжелых реакций гиперчувствительности (артериальная гипотензия и/или бронхоспазм, генерализованная сыпь/эритема) необходимо прекращение инфузии и проведение соответствующих лечебных мероприятий по купированию осложнений. Повторное использование доцетаксела у таких пациентов не разрешается.
У всех больных при терапии доцетакселом необходим тщательный регулярный мониторинг показателей периферической крови. При развитии серьезных побочных реакций (нейтропения <0,5·109/л, сохраняющаяся более 7 дней, или фебрильная нейтропения, или развитие выраженных кожных реакций, или выраженная периферическая нейропатия) во время терапии доцетакселом дозу препарата для следующих введений следует снизить со 100 до 75 мг/м2 и/или с 75 до 60 мг/м2. Если подобные осложнения возникают и при применении доцетаксела в дозе 60 мг/м2, лечение следует прекратить.
До начала проведения терапии и перед каждым последующим циклом терапии доцетакселом должны определяться функциональные пробы печени.
У больных, получающих монотерапию доцетакселом в дозе 100 мг/м2 и имеющих высокую активность сывороточных трансаминаз (АЛТ и/или АСТ), более чем в 1,5 раза превышающую верхнюю границу нормы (ВГН) , в сочетании с повышением сывороточного уровня ЩФ более чем в 2,5 раза выше ВГН, повышен риск развития побочных эффектов: желудочно-кишечное кровотечение, нейтропения IV степени, фебрильная нейтропения, инфекции, выраженная тромбоцитопения, тяжелый стоматит, выраженная кожная токсичность, сепсис. В связи с этим у таких больных с повышенными показателями функции печени рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м2. У больных с повышенным уровнем билирубина и/или повышенной активностью АЛТ и АСТ (>3,5 ВГН) в сочетании с повышением уровня ЩФ, более чем в 6 раз превышающее ВГН, доцетаксел применять не рекомендуется. В настоящий момент отсутствуют данные относительно использования доцетаксела в комбинации с другими препаратами у больных с нарушением функции печени.
В связи с возможностью задержки жидкости необходимо тщательное наблюдение за больными с выпотом в плевральную полость, перикард или асцитом.
Во время лечения и в течение, по крайней мере, 3 мес после прекращения терапии мужчинам и женщинам детородного возраста необходимо избегать зачатия, применяя надежные методы контрацепции.
Особые указания
Следует соблюдать осторожность при применении и приготовлении растворов доцетаксела (как и при работе с другими противоопухолевыми препаратами). При приготовлении растворов рекомендуется пользоваться перчатками. В случае контакта препарата с кожей или слизистыми оболочками необходимо тщательно промывать слизистые оболочки водой, а кожу — водой с мылом.
Взаимодействия с другими действующими веществами
Перейти
