Адъювантное лечение рака желудка
Новости онкологии
18.10.2012
С.А. Тюляндин
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН
Несмотря на то, что до настоящего времени хирургическое лечение остается главным методом лечения ранних стадий рака желудка, становится все более очевидным, что в большинстве случаев он представляет собой системное заболевание. Системность подтверждается неудовлетворительными результатами хирургического лечения больных I-III стадиями. Более чем у 50% из них после радикальной операции в последующем отмечается прогрессирование заболевания в основном за счет развития отдаленных метастазов.
Примерно у 30% больных раком желудка I-II стадий определяются циркулирующие опухолевые клетки в периферической крови и/или микрометастазы в костном мозге, наличие которых значимо увеличивает шанс развития отдаленных метастазов после операции. Все это делает обоснованным желание использовать системную терапию, в частности, химиотерапию, на предоперацинном или послеоперационном этапе у больных операбельным раком желудка для улучшения отдаленных результатов лечения.
Для оценки эффективности адъювантной терапии рака желудка в конце 1990-х – начале 2000-х годов было проведено несколько рандомизированных исследований, однако немногочисленность больных, включенных в эти исследования, и противоречивость их результатов не позволили сделать однозначного заключения о клинической целесообразности подобного подхода. Вместе с тем, проведенный мета-анализ этих исследований все же свидетельствовал о том, что проведение адъювантной терапии с включением фторпиримидинов может увеличивать 5-летнюю общую выживаемость на 4,8% (с 49,5% в группе хирургического лечения до 55,3% в группе комбинированного лечения, HR=0,82, р<0,001) [1].
Однако адъювантная терапия до сегодняшнего дня не является стандартным подходом в лечении больных раком желудка. И для этого есть несколько причин. Основной причиной является отсутствие эффективных препаратов и комбинаций для лечения рака желудка. Сегодня ни одна из используемых комбинаций для лечения метастатического рака желудка не позволяет достигнуть медианы продолжительности жизни ≥12 месяцев, что ставит под сомнение эффективность этих же комбинаций при использовании их в адъювантом режиме (с целью увеличения шанса на излечение).
Следствием этого является отсутствие единого мнения о стандарте проведения первой линии химиотерапии. В некоторых странах это комбинация цисплатина и капецитабина или инфузий 5-фторурацила, другие используют режим ЕСF (эпидоксорубицин, цисплатин, капецитабин) или ECF (эпидоксорубицин, цисплатин, капецитабин). Остается популярным назначение комбинации TCF (доцетаксел, цисплатин, 5-фторурацил). Все большую популярность завоевывает режим CAPOX (капецитабин+оксалиплатин).
Другая важная причина непопулярности адъювантной терапии – плохое общее состояние больных после перенесенной гастрэктомии, часто или всегда сопровождаемой лимфодиссекцией в разных объемах. На момент начала терапии большинство подобных больных имеют серьезный дефицит веса, который продолжает нарастать после операции в связи с нарушениями всасывания и развитием у части больных демпинг-синдрома. Проведение химиотерапии на этом фоне сопровождается частым развитием тяжелых осложнений, требующих снижения доз препаратов, увеличения интервалов или отказом от дальнейшего лечения. Все это приводит к потере потенциальной пользы от проведения адъювантной терапии больных раком желудка.
Однако результаты последних исследований заставляют по-новому оценить возможности адъювантной химиотерапии рака желудка. В исследовании японских авторов больным раком желудка II-III стадий выполняли гастрэктомию с лимфодиссекцией D2 с или без добавления в послеоперационном периоде препарата S-1 (комбинированный препарат, состоящий из фторафура и ингибиторов фермента дигидропиримидиндегидрогеназы, разрушающего фторпиримидины) в течение года [2]. В исследование было включено 1059 больных, и на сегодняшний день известны результаты 5-летнего наблюдения.
Общая 5-летняя выживаемость в группе, получившей только хирургическое лечение, составила 61,1%, а в группе адъювантной терапии – 71,7% (снижение относительного риска смерти на 33%, HR=0,67, р<0,05), 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 53,1% и 65,4% соответственно (снижение относительного риска прогрессирования заболевания на 35%, HR=0,65, р<0,05). Лечение S-1 переносилось хорошо, основным проявлением токсичности было снижение аппетита. Нежелательные явления 3-4 степени выраженности наблюдалась лишь у 5% больных.
Закончили 12-месячный прием препарата 66% больных, из них у половины потребовалось снижения дозы. Подгрупповой анализ показал, что улучшение результатов лечения при назначение адъювантной терапии наблюдалось вне зависимости от стадии заболевания, морфологии опухоли, возраста и пола больных. На основании этих данных авторы сделали вывод о том, что годичная адъювантная терапия пероральным фторпиримидином S-1 улучшает результаты лечения больных раком желудка II-III стадии, подвергнутых гастрэктомии с лимфодиссекцией D2.
Рисунок 1. Общая (А) и безрецидивная (B) выживаемость больных раком желудка
после радикального хирургического лечения с или без адъювантной терапии S-1 [1].
Другое исследование (CLASSIC) было также выполнено в странах Азии (Китай, Корея, Тайвань) у больных раком желудка после гастрэктомии и лимфодиссекции D2 [3]. В этом исследовании, в которое было включено 1035 больных, в качестве адъювантной терапии использовали комбинацию CAPOX (оксалиплатин в дозе 130 мг/м2 1 день и капецитабин в дозе 1000 мг/м2 внутрь 2 раза в день 1-14 дни, каждые 3 недели 8 курсов лечения). При среднем сроке наблюдения 34 месяца 3-летняя безрецидивная выживаемость составила 59% в группе только хирургического лечения и 74% в группе адъювантной терапии (снижение относительного риска прогрессирования на 44%, HR=0,56, р<0,0001).
Назначение химиотерапии сопровождалось развитием нежелательных явлений 3-4 степени у 56% больных (наиболее часто наблюдали нейтропению (22%), тромбоцитопению (8%), тошноту (8%) и рвоту (8%), слабость). Частота развития сенсорной нейропатии 1-2 степени составила 10%, и лишь у 3 больных это осложнение достигло 3 степени выраженности. Все 8 курсов терапии получили 67% больных, однако почти все они потребовали снижения дозы. Токсичность была причиной прекращения терапии у 10% больных.
Подгрупповой анализ показал, что польза от проведения адъювантной терапии отмечена у больных N1-2, мужчин и не зависела от стадии заболевания и возраста. Авторы данного исследования также сделали вывод о том, что проведение адъювантной терапии после гастрэктомии с лимфодиссекцией D2 уменьшает риск прогрессирования заболевания у больных раком желудка.
Рисунок 2. Безрецидивная выживаемость больных раком желудка
после хирургического лечения с или без проведения адъювантной терапии комбинацией CAPOX [2].
Картина адъювантых методов лечения рака желудка будет неполной без упоминания химиолучевой терапии. Американские коллеги в исследовании SWOG-0116 показали, что введение 5-фторурацила и лейковорина до, в процессе и после лучевой терапии на верхний этаж брюшной полости СОД 45 Гр улучшает показатели общей и безрецидивной выживаемости больных раком желудка Т3-4 и N+ после гастрэктомии и лимфодиссекции D0-1 [4].
Данная методика стала стандартной в США, где гастрэктомия зачастую не сопровождается расширенной лимфодиссекцией. Большинство комментаторов пришло к заключению, что проведение лучевой терапии в данном случае компенсирует недостаточный объем оперативного вмешательства. В другом, уже корейском исследовании (ARTIST) была предпринята попытка оценить целесообразность добавления лучевой терапии к адъювантной химиотерапии CAPOX у больных раком желудка после гастрэктомии и лимфодиссекции D2 [5].
Добавление лучевой терапии не улучшило результаты адъювантного лечения, хотя в группе больных с метастазами в регионарные лимфоузлы и была отмечена тенденция к улучшению безрецидивной выживаемости. Была предпринята попытка улучшения результатов химиолучевой терапии за счет замены 5-фторурацила и лейковорина на режим ECF [8]. Предварительный анализ показал отсутствие преимуществ при использовании более интенсивной химиотерапии.
В России проведение химиолучевой терапии при раке желудка в целом (включая местно-распространенные, неоперабельные опухоли) и в качестве адъювантной терапии в частности не пользуется популярностью. Во всяком случае, в моей практике не было ни одного больного, получившего данное лечение в нашей стране. Методика облучения верхнего этажа брюшной полости трудоемка, требует современных ускорителей и тщательного дозиметрического планирования.
Поэтому я не берусь обсуждать перспективы химиолучевого лечения при раке желудка в нашей повседневной практике. Тем более, что в России отмечается тенденция к увеличению числа больных, у которых гастрэктомия сопровождается лимфодиссекцией D2, после которой проведение химиолучевой терапии не доказало своего преимущества.
Еще одним подходом, исследовавшимся при операбельном раке желудка, является проведение лекарсственного лечения до и после операции. Cunnignam et al. оценивали эффективность добавления к операции 3 курсов лечения в режиме ECF предоперационно и 3 курсов адъювантно [7]. Потенциальными преимуществами предоперационной системной терапии являлось ожидаемое увеличение частоты R0 резекции вследствие уменьшения размеров опухоли, элиминация микрометастазов, уменьшение выраженности симптомов, обусловленных опухолевым процессом, и оценка чувствительности опухоли к проводимой химиотерапии.
Комбинация ECF предусматривала введение каждые 3 недели эпидоксорубицина в дозе 50 мг/м2 и цисплатина 60 мг/м2 и постоянную инфузию 5-фторурацила в суточной дозе 200 мг/м2 в течение 21 дня. В исследование были включены 503 больных с резектабельной аденокарциномой желудка и нижних отделов пищевода, рандомизированно распределявшиеся на проведение радикальной операции с или без дополнительного лекарственного лечения.
Больные, получившие предоперационную химиотерапию, продемонстрировали хорошую переносимость, меньшую опухолевую распространенность и одинаковую частоту послеоперационных осложнений. Из 250 больных, рандомизированных в группу химиотерапии, 215 (86%) получили 3 курса предоперационно и 104 (42%) закончили 6 курсов химиотерапии. По сравнению с больными, которым была выполнена только операция, проведение системной терапии уменьшило относительный риск прогрессирования на 34% (HR=0,66, p<0,001) и риск смерти на 25% (HR=0,75, p=0,009), что позволило увеличить 5-летнюю выживаемость с 23% до 36%.
Выражу свое субъективное мнение, что предоперационная терапия рака желудка в ближайшее время не будет востребована в России. Это потребует изменения психологии хирургов, к которым в первую очередь попадают больные операбельным раком желудка и которые рассматривают это заболевание как чисто хирургическую проблему.
Системность рака желудка, как и всех других злокачественных опухолей, требует мультидисциплинарного подхода, обсуждения тактики лечения больного, в том числе и целесообразность выполнения операции или проведения системной терапии на первом этапе, онкологами различных специальностей сразу после постановки диагноза. Пока это не станет повседневной практикой в работе любого онкологического учреждения, предоперационная системная терапия у операбельных больных не будет популярной.
Однако уже сегодня онкологи-химиотерпевты могли бы более активно использовать в своей практике назначение адъювантной системной терапии. За последние годы получены убедительные свидетельства, что проведение адъювантной химотерапии достоверно улучшает отдаленные результаты оперативного лечения рака желудка, в том числе и подвергнутого операциям с включением лимфодиссекции D2.
Комбинация CAPOX широко используется в нашей стране для лечения колоректального рака, и большинство практикующих химиотерапевтом имеют личный опыт ее применения. С учетом 15% разницы в 3-летней безрецидивной выживаемости у нас нет оснований отказывать в проведении адъювантной химиотерапии CAPOX больным раком желудка, имеющим общее удовлетворительное состояние после гастрэктомии и лимфодиссекции D2 (как минимум при наличии метастазов в удаленных лимфоузлах).
Литература
- GASTRIC Group, Paoletti X, Oba K, Burzykowsky T, et al. Benefit of Adjuvant chemotherapy for resectable gastric cancer: a meta-analysis. JAMA 2010. 303: 1729-37.
- Sasako M, Sakuromoto S, Katai H, et al. Five-year outcomes of a randomized phase III trial comparing adjuvant chemotherapy with S-1 versus surgery alone in stage II or III gastric cancer. J. Clin. Oncol. 2011; 29: 4387-93.
- Bang Y-J, Kim Y-W, Yang H-K, et al. Adjuvant capecitabine and oxaliplatin for gastric cancer after D2 gastrectomy (CLASSIC): a phase 3 open-label, randomized controlled trial. Lancet 2012; 379: 315-21.
- Smalley SR, Benedetti JK, Haller DG, et al. Updated analysis of SWOG-directed Intergroup study 0116: A phase III trial of adjuvant radiochemotherapy versus observation after curative gastric cancer resection. J Clin Oncol. 2012. 30: 2327-2333.
- Lee J, Lim do H, Kim S, et al. Phase III trial comparing capecitabine plus cisplatin versus capecitabine plus cisplatin with concurrent capecitabine radiotherapy in completely resected gastric cancer with D2 lymph node dissection: The ARTIST trial. J Clin Oncol. 2012. 30: 268-273.
- Fuchs CS, Tepper JE, Niedzwiecki D, et al. Postoperative adjuvant chemoradiation for gastric or gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma using epirubicin, cisplatin, and infusional (CI) 5-FU (ECF) before and after CI 5-FU and radiotherapy (CRT) compared with bolus 5-FU/LV before and after CRT: Intergroup trial CALGB 80101. J Clin Oncol. 2011. 29 (suppl): 256s, abstr 4003.
- Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med. 2006. 355: 11-20.
Copyright © Российское общество клинической онкологии (RUSSCO)
Полное или частичное использование материалов возможно только с разрешения администрации портала.
1. Bang Y., Kim Y.W., Yang H. et al. Adjuvant capecitabine and oxaliplatin for gastric cancer: results of the phase III CLASSIC trial. 2011 ASCO Annual Meeting // J Clin Oncol. – 2011. – Vol. 29.
2. Bang Y.J., Kim Y.W., Yang H.K. et al Adjuvant capecitabine and oxaliplatin for gastric cancer after D2 gastrectomy (CLASSIC): a phase 3 open-label, randomised controlled trial // Lancet. – 2012.
3. Bang Y.J., Van Cutsem E., Feyereislova A. et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial // Lancet. – 2010. – Vol. 376. – P. 687-697.
4. Chen S., Feng X., Li Y. et al. Efficacy and safety of XELOX and FOLFOX6 adjuvant chemotherapy following radical total gastrectomy // Oncol Lett. – 2012. – Vol. 3. – №4. – P. 781-786.
5. Chin J. A phase II study of preoperative chemotherapy with modified FOLFOX6 followed by surgery and postoperative chemoradiation in patients with localized gastric adenocarcinoma / Chen S.S., Yang X.C., Chi F., Yu W.Z., Wang Z.B., Ning F.L., Yu Z.S., Hao Y.Z., Li M.L., Wang F., Geng D.Z., Liu L.H., Dong X.J., Peng X.Z., Ji C.X. // Cancer Res. – 2013. – Vol. 25. – №4. – P. 479-481.
6. Chung M.J., Kim H., Jung Y.S., Shin S.K., Hyung W.J., Noh S.H., Seong J., Lee Y.C., Song S.Y. A pilot study for preoperative concurrent chemoradiotherapy with S-1 and cisplatin for locally advanced gastric cancer // Hepatogastroenterology. – 2013. – Vol. 60. – №122. – P. 382-386.
7. Cirera L., Balil A., Batiste-Alentorn E. et al. Randomized clinical trial of adjuvant mitomycin plus tegafur in patients with resected stage III gastric cancer // J Clin Oncol. – 1999. – Vol. 17. – №12. – P. 3810-3815.
8. Coburn N., Seevaratnam R., Paszat L. et al. Optimal Management of Gastric Cancer: Results From an International RAND/UCLA Expert Panel // Ann Surg. – 2013.
9. Coombes R.C., Schein P.S., Chilvers C.E. et al. A randomized trial comparing adjuvant fluorouracil, doxorubicin, and mitomycin with no treatment in operable gastric cancer. International Collaborative Cancer Group // J Clin Oncol. – 1990. – Vol. 8. – №8. – P. 1362-1369.
10. Cunningham D., Allum W.H., Stenning S.P. et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer // N Engl J Med. – 2006. – Vol. 355. – №1. – P. 11-20.
11. Curr Treat Options Oncol. Treatment options for surgically resectable gastric cancer / Rajdev L. // – 2010. – Vol. 11. – №1-2. – P. 14-23.
12. Dikken J.L., van Sandick J.W., Maurits Swellengrebel H.A., et al. Neo-adjuvant chemotherapy followed by surgery and chemotherapy or by surgery and chemoradiotherapy for patients with resectable gastric cancer (CRITICS) // BMC Cancer. – 2011. – Vol. 2. – №11. – P. 329.
13. Dikken J.L., Jansen E.P., Cats A. et al. Impact of the extent of surgery and postoperative chemoradiotherapy on recurrence patterns in gastric cancer // J Clin Oncol. – 2010. – Vol. 28. – №14. – P. 2430-2436.
14. D’Ugo D., Rausei S., Biondi A., Persiani R. Preoperative treatment and surgery in gastric cancer: friends or foes? // Lancet Oncol. – 2009. – Vol. 10. – №2. – P. 191-195.
15. Earle C.C., Maroun J.A. Adjuvant chemotherapy after curative resection for gastric cancer in non-Asian patients: revisiting a meta-analysis of randomised trials // Eur J Cancer. – 1999. – Vol. 35. – №7. – P. 1059-1064.
16. Gallo A., Cha C. Updates on esophageal and gastric cancers // World J Gastroenterol. – 2006. – Vol. 12. – №957. – P. 3237-3242.
17. GASTRIC (Global Advanced/Adjuvant Stomach Tumor Research International Collaboration) Group. Paoletti X., Oba K., Burzykowski T., Michiels S., Ohashi Y., Pignon J.P., et al. Benefit of adjuvant chemotherapy for resectable gastric cancer: a meta-analysis // JAMA. – 2010. – Vol. 303. – P. 1729-1737.
18. GLOBOCAN 2008. Cancer Incidence and Mortality Worldwide // IARC CancerBase No. 10 [Internet]. Lyon, France International Agency for Research on Cancer. – 2010.
19. Gunderson L.L. Gastric cancer-patterns of relapse after surgical resection // Semin Radiat Oncol. – 2002. – Vol. 12. – P. 150-161.
20. Hallissey M.T., Dunn J.A., Ward L.C., Allum W.H. The second British Stomach Cancer Group trial of adjuvant radiotherapy or chemotherapy in resectable gastric cancer: five-year follow-up // Lancet. – 1994. – Vol. 343. – №8909. – P. 1309-1312.
21. Han D.S., Suh Y.S., Kong S.H. et al. Outcomes of surgery aiming at curative resection in good responder to induction chemotherapy for gastric cancer with distant metastases // J Surg Oncol. – 2013. – Vol. 107. – №5. – P. 511-516.
22. Hermans J., Bonenkamp J.J., Boon M.C. et al. Adjuvant therapy after curative resection for gastric cancer: meta-analysis of randomized trials // J Clin Oncol. – 1993. – Vol. 11. – №8. – P. 1441-1447.
23. Hudis C.A. Trastuzumab—mechanism of action and use in clinical practice // N Engl J Med. – 2007. – Vol. 357. – P. 39–51.
24. Inoue M., Tsugane S. Epidemiology of gastric cancer in Japan // Postgrad Med J. – 2005. – Vol. 81. – №957. – P. 419-424
25. Iwasaki Y., Sasako M., Yamamoto S. et al. Gastric Cancer Surgical Study Group of Japan Clinical Oncology Group. Phase II study of preoperative chemotherapy with S-1 and cisplatin followed by gastrectomy for clinically resectable type 4 and large type 3 gastric cancers (JCOG0210) // J Surg Oncol. – 2013. – Vol. 107. – №7. – P. 741-745.
26. Janunger K.G., Hafstrom L., Glimelius B. Chemotherapy in gastric cancer: a review and updated meta-analysis // Eur J Surg. – 2002. – Vol. 168. – №11. – P. 597-608.
27. Japanese Gastric Cancer Association. Japanese gastric cancer treatment guidelines 2010 (ver. 3) // Gastric Cancer. – 2011. – Vol. 14. – P. 113-123.
28. Kerkar S.P., Kemp C.D., Duffy A. et al. The GYMSSA trial: a prospective randomized trial comparing gastrectomy, metastasectomy plus systemic therapy versus systemic therapy alone // Trials. – 2009. – Vol. 23. – №10. – Р. 121.
29. Kodera Y., Ito S., Mochizuki Y. et al. A phase II study of radical surgery followed by postoperative chemotherapy with S-1 for gastric carcinoma with free cancer cells in the peritoneal cavity (CCOG0301 study) // Eur J Surg Oncol. – 2009. – Vol. 35. – №11. – P. 1158-1163.
30. Krook J.E., O’Connell M.J., Wieand H.S. et al. A prospective, randomized evaluation of intensivecourse 5-fluorouracil plus doxorubicin as surgical adjuvant chemotherapy for resected gastric cancer // Cancer. – 1991. – Vol. 67. – №10. – P. 2454-2458.
31. Ku G.Y., Ilson D.H. Esophagogastric cancer: targeted agents // Cancer Treat Rev. – 2010. – Vol. 36. – P. 235-248.
32. Kundel Y., Purim O., Idelevich E. et al. Postoperative chemoradiation for resected gastric cancer—is the Macdonald Regimen Tolerable? a retrospective multi-institutional study // Radiat Oncol. – 2011. – Vol. 29. – №6. – P. 127.
33. Lei Chen, Ming-Quan Song, Hui-Zhong Lin et al.. Chemotherapy and resection for gastric cancer with synchronous liver metastases // World J Gastroenterol. – 2013. – Vol. 19. – №13. – P. 2097-2103.
34. Leong T., Joon D.L., Willis D. et al. Adjuvant chemoradiation for gastric cancer using epirubicin, cisplatin, and 5-fluorouracil before and after threedimensional conformal radiotherapy with concurrent infusional 5-fluorouracil: a multicenter study of the Trans-Tasman Radiation Oncology Group // Int J Radiat Oncol Biol Phys. – 2011. – Vol. 79. – №3. – P. 690-695.
35. Lise M., Nitti D., Marchet A. et al. Final results of a phase III clinical trial of adjuvant chemotherapy with the modified fluorouracil, doxorubicin, and mitomycin regimen in resectable gastric cancer // J Clin Oncol. – 1995. – Vol. 13. – №11. – P. 2757-2763.
36. Macdonald J.S., Benedetti J., Smalley S. et al. Chemoradiation of resected gastric cancer: a 10-year follow-up of the phase III trial INT0116 (SWOG 9008) // J Clin Oncol. – 2009. – Vol. 27.
37. Macdonald J.S., Smalley S.R., Benedetti J. et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction // N Engl J Med. – 2001. – Vol. 345. – №10. – P. 725-730.
38. Maeda K., Chung Y.S., Ogawa Y. et al. Prognostic value of vascular endothelial growth factor expression in gastric carcinoma // Cancer. – 1996. – Vol. 77.– P. 858-863.
39. Mari E., Floriani I., Tinazzi A. et al. Ann Oncol. Efficacy of adjuvant chemotherapy after curative resection for gastric cancer: a meta-analysis of published randomised trials // A study of the GISCAD (Gruppo Italiano per lo Studio dei Carcinomi dell’Apparato Digerente) – 2000. – Vol. 11. – №7. – P. 837-843.
40. Mi D.H., Li Z., Yang K.H., et al. Surgery combined with intraoperative hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (IHIC) for gastric cancer: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials // Int J Hyperthermia. – 2013. – Vol. 29. – №2. – P. 156-167.
41. Minn A.Y., Hsu A., La T. et al. Comparison of intensity-modulated radiotherapy and 3-dimensional conformal radiotherapy as adjuvant therapy for gastric cancer // Cancer. – 2010. – Vol. 116. – №16. – P. 3943-3952.
42. Misleh J.G., Santoro P., Strasser J.F., Bennett J.J. Multidisciplinary management of gastric cancer // Surg Oncol Clin N Am. – 2013. – Vol. 22. – №2. – P. 247-264.
43. Nakajima T., Nashimoto A., Kitamura M., et al. Adjuvant mitomycin and fluorouracil followed by oral uracil plus tegafur in serosa-negative gastric cancer: a randomised trial. Gastric Cancer Surgical Study Group // Lancet. – 1999. – Vol. 354. – №9175. – P. 273-277.
44. Neri B., Cini G., Andreoli F. et al. Randomized trial of adjuvant chemotherapy versus control after curative resection for gastric cancer: 5-year follow-up // Br J Cancer. – 2001. – Vol. 84. – №7. – P. 878-880.
45. Ning Z., Chen D., Liu A. et al. Efficacy of Chemotherapy Combined with Targeted Arterial Infusion of Verapamil in Patients with Advanced Gastric Cancer // Cell Biochem Biophys. – 2013.
46. Ohtsu A., Shah M.A., Van Cutsem E. et al. Bevacizumab in combination with chemotherapy as first-line therapy in advanced gastric cancer: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III study // J Clin Oncol. – 2011. – Vol. 29.– P. 3968-3976.
47. Okuyama T., Korenaga D., Edagawa A. et al. Prognostic effects of oral anti-cancer drugs as adjuvant chemotherapy for 2 years after gastric cancer surgery // Surg Today. – 2012. – Vol. 42. – №8. – P. 734-740.
48. Orhan O., Eroglu C., Kaplan B. et al. Whole abdominal field versus standard field radiotherapy plus concomitant and adjuvant chemotherapy for patients with locally advanced gastric cancer // J Radiat Res. – 2011. – Vol. 52. – №2. – P. 168-175.
49. Osti M.F., Agolli L., Bracci S. Adjuvant chemoradiation with 5-fluorouracil or capecitabine in patients with gastric cancer after D2 nodal dissection // Anticancer Res. – 2012. – Vol. 32. – №4. – P. 1397-1402.
50. Panzini I., Gianni L., Fattori P.P. et al. Adjuvant chemotherapy in gastric cancer: a meta-analysis of randomized trials and a comparison with previous meta-analyses // Tumori. – 2002. – Vol. 88. – №1. – P. 21-27.
51. Paoletti X., Oba K., Burzykowski T., Michiels S. et al. Benefit of adjuvant chemotherapy for resectable gastric cancer: a meta-analysis // JAMA. – 2010. – Vol. 303. – №17. – P. 1729-1737.
52. Sakuramoto S., Sasako M., Yamaguchi T., Kinoshita T. et al. Adjuvant chemotherapy for gastric cancer with S-1, an oral fluoropyrimidine // N Engl J Med. – 2007. – Vol. 357. – №18. – P. 1810-1820.
53. Sasako M. Principles of surgical treatment for curable gastric cancer // J Clin Oncol. – 2003. – Vol. 21. – P. 274-275.
54. Sasako M., Kinoshita T., Furukawa H. Five-year results of the randomized phase III trial comparing S-1 monotherapy versus surgery alone for stage II/III gastric cancer patients after curative D2 gastrectomy ACTS-GC study // Ann Oncol. – 2010. – Vol. 21. – №8. – P. 225-249.
55. Sasako M., Sakuramoto S., Katai H. et al. Five-Year Outcomes of a Randomized Phase III Trial Comparing Adjuvant Chemotherapy With S-1 Versus Surgery Alone in Stage II or III Gastric Cancer // J Clin Oncol. – 2011. – Vol. 29. – P. 4387-4393.
56. Schwartz G.K., Winter K., Minsky B.D. et al. Randomized phase II trial evaluating two paclitaxel and cisplatin-containing chemoradiation regimens as adjuvant therapy in resected gastric cancer (RTOG-0114) // J Clin Oncol. – 2009. – Vol. 27. – №12. – P. 1956-1962.
57. Shah M.A., Jhawer M., Ilson D.H. et al. Phase II study of modified docetaxel, cisplatin, and fluorouracil with bevacizumab in patients with metastatic gastroesophageal adenocarcinoma // J Clin Oncol. – 2011. – Vol. 29.– P. 868-874.
58. Shulman K., Haim N., Wollner M., Bernstein Z. et al. Postoperative chemotherapy in gastric cancer, consisting of etoposide, doxorubicin and cisplatin, followed by radiotherapy with concomitant cisplatin: A feasibility study // Oncol Lett. – 2012. – Vol. 3. – №5. – P. 1154-1158.
59. Sonnenblick A., Rottenberg Y., Kadouri L., Wygoda M. et al. Long-term outcome of continuous 5-fluorouracil/cisplatin-based chemotherapy followed by chemoradiation in patients with resected gastric cancer // Med Oncol. – 2012. – Vol. 29. – №5. – P. 3035-3038.
60. Sougioultzis S., Syrios J., Xynos I.D. et al. Palliative gastrectomy and other factors affecting overall survival in stage IV gastric adenocarcinoma patients receiving chemotherapy: a retrospective analysis // Eur J Surg Oncol. – 2011. – Vol. 37. – №4. – P. 312-318.
61. Sun P., Xiang J.B., Chen Z.Y. Meta-analysis of adjuvant chemotherapy after radical surgery for advanced gastric cancer // Br J Surg. – 2009. – Vol. 96. – №1. – P. 26-33.
62. Valentí V., Hernández-Lizoain J.L., Martínez Regueira F. et al. Analysis of postoperative morbidity in patients with gastric adenocarcinoma treated using a protocol of preoperative chemoradiotherapy and surgery // Cir Esp. – 2009. – Vol. 86. – №6. – P. 351-357.
63. Yamada S., Ritchim P., Charkrabandhu T., Jongraksat W. Combination 5-fluoruracil/cisplatinum versus 5-fluoruracil/leucovorin adjuvant chemotherapy efficacy for R0 gastric resection in locally invasive gastric cancer // J Med Assoc Thai. – 2012. – Vol. 95. – №12. – P. 1517-1523.
64. Ychou M., Boige V., Pignon J.P., et al. Perioperative chemotherapy compared with surgery alone for resectable gastroesophageal adenocarcinoma: an FNCLCC and FFCD multicenter phase III trial // J Clin Oncol. – 2011. – Vol. 29. – №13. – P. 1715-1721.
65. Yonemura Y., Endou Y., Shinbo M. et al. Safety and efficacy of bidirectional chemotherapy for treatment of patients with peritoneal dissemination from gastric cancer: Selection for cytoreductive surgery // J Surg Oncol. – 2009. – Vol. 15. – №4. – P. 311-316.
66. Yoney A., Bati Y., Akboru H., Isikli L., Unsal M. A retrospective comparison of concurrent 5-fluorouracil or oral UFT in postoperative chemoradiation for gastric adenocarcinoma // Cancer Radiother. – 2010. – Vol. 14. – №1. – P. 19-23.
67. Yoshikawa T., Sasako M., Yamamoto S., Sano T., Imamura H., Fujitani K., Oshita H., Ito S., Kawashima Y., Fukushima N. Phase II study of neoadjuvant chemotherapy and extended surgery for locally advanced gastric cancer // Br J Surg. – 2009. – Vol. 96. – №9. – P.1015-1022.
68. Yu C., Yu R., Zhu W., Song Y., Li T. Intensitymodulated radiotherapy combined with chemotherapy for the treatment of gastric cancer patients after standard D1/D2 surgery // J Cancer Res Clin Oncol. – 2012. – Vol. 138. – №2. – P. 255-259.
