Вакцины против рака желудка нет
Меланома. Саркома. Рак прямой кишки. Каждый из этих диагнозов звучит как приговор. Традиционные методы лечения не помогают. Девять из десяти больных погибают в первый же год после диагноза. Остановить прогрессирование болезни – значит спасти жизнь. Пусть на время, пусть на 10–15 лет, но всё-таки…
Иммунная система пациента с агрессивной формой рака словно вывешивает белый флаг и в упор не видит опасные для жизни клетки. Но научить её распознавать клетки новообразования и бороться с ними всё-таки возможно.
Лаборатория в составе отделения биотерапии опухолей была создана в НИИ онкологии имени Н. Н. Петрова в 1998 году. Уже через пять лет учёные получили свой первый патент – на иммунотерапию костномозговыми дендритными клетками больных солидными опухолями. Ещё через пять лет, в 2003 году, запатентована аутологичная вакцина на основе костномозговых дендритных клеток в сочетании с фотодинамической терапией для лечения химиорезистентных диссеминированных солидных опухолей. В 2010 году специалисты НИИ получают разрешение применять своё изобретение в клинической деятельности. В 2014‑м создаётся научный отдел онкоиммунологии.
А если иммунитет очнётся?
Новое – это хорошо забытое старое. Уникальные противоопухолевые вакцины учёные из НИИ онкологии имени Н. Н. Петрова создают в конце XX – начале XXI века. Но мало кто помнит, что ещё в XIX веке медицинская наука обратила внимание на интересную закономерность: пациенты, у которых есть опухоль, заболевают инфекцией и… выздоравливают. Опухоль разрушается!
А почему разрушается опухоль? Впоследствии выяснилось: потому что активируется иммунная система. Она как будто приходит в сознание и начинает видеть не только вирусы или бактерии, но и опухолевые клетки, которые до поры до времени успешно уклонялись от иммунного надзора. Новое направление в медицине начало развиваться, но вскоре изобрели лучевую терапию, а затем химиотерапию. Эти методы стали давать результаты, и об иммунной системе на время забыли.
Но прошло много лет, и стало понятно, что химиотерапия и лучевая терапия – ещё не панацея. Необходимы дополнительные методы лечения, которые восстановят противоопухолевый иммунный ответ. К исследованию клеток иммунной системы вернулись вновь.
Когда опухоль сильнее лимфоцита
Кстати, а почему иммунитет оказывается беспомощным перед опухолевой клеткой? Наш организм похож на общество: наиболее активно и эффективно отстаивают свои права те, у кого они не так уж и нарушены.
«Опухолевые клетки секретируют факторы, которые уменьшают активность лимфоцитов, – рассказывает заведующая научным отделом онкоиммунологии, доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник Ирина Александровна Балдуева. – Бывает так, что когда лимфоцит контактирует с опухолевой клеткой, то… не лимфоцит разрушает опухолевую клетку, а опухолевая клетка запускает механизм клеточной смерти лимфоцита. Она оказывается сильнее. Своей изменчивостью, своим желанием защитить себя. В опухолевом очаге 3,5 см генетики насчитывают более ста тысяч мутаций. По некоторым опухолевым клеткам нельзя уже определить, от мужчины они или от женщины…»
Из-за мутаций и быстрого роста опухоли иммунная система перестаёт узнавать опасные клетки, которые когда-то были родными, а теперь стали чужеродными. Есть даже теория, что опухолевым клеткам помогают… нормальные, здоровые клетки, расположенные по соседству. Они начинают синтезировать факторы роста, благодаря которым развивается новообразование.
Надо успеть
У каждого пациента своя вакцина. Та, которая подействует именно на его опухоль. Для этого учёные тщательно изучают опухолевые клетки, взятые у больного. Измельчив биоматериал с помощью специальной автоматической машины, пытаются полностью охарактеризовать опухоль – выявить все особенности её поведения, все иммуносуппрессирующие факторы, которые она продуцирует. Нет, это совсем не опечатка.
Опухолевые клетки в отличие от многих из нас всеми силами цепляются за жизнь. Не сработал один механизм подавления иммунной системы – она вырабатывает другой. Не сработал другой – создаёт третий. На экране клеточного видеокомпьютера видно, как стремительно делятся клетки рака толстой кишки. Специальные ножи лабораторной автоматической машины, раскрошившие опухоль на отдельные клетки, новообразованию, кажется, нипочём.
«Конечно, то, что вы видите сейчас, – это процесс, ускоренный в несколько раз. Но как растёт опухоль здесь, в лаборатории, так она растёт и в организме пациента. И надо успеть начать лечить заболевшего человека», – замечает кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник научного отдела онкоиммунологии Татьяна Леонидовна Нехаева. И продолжает знакомить с процессом воссоздания клеток иммунной системы, способных вернуть к жизни уже ни на что не реагирующую иммунную систему.
Чтобы успеть, необходимо приготовить вакцинный препарат и ввести больному человеку его первую инъекцию. На создание препарата требуется десять дней – если процесс пройдёт удачно с первой же попытки.
За два первых месяца лечения пациент получит вакцину четырежды. В препарате будут активированные дендритные клетки, которые научат лимфоциты распознавать опухоль. Так стартует иммунный ответ.
Как рождается вакцина
Противоопухолевая вакцина создаётся из собственных клеток иммунной системы больного. Со стороны начало работы очень похоже на обычный анализ крови из вены. В биоматериале учёные по специальным методикам выделят предшественников периферических дендритных клеток – моноциты. А потом начнётся самое сложное. Моноциты необходимо дифференцировать в дендритные клетки. Для этого нужны специальные факторы роста клеток человека (никак не факторы роста для экспериментальных животных), в частности, интерлейкин‑4, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор и особая бессывороточная питательная среда (без ксеногенных факторов лабораторных животных) для получения индивидуальной вакцины человека. В такие условия моноциты помещаются на десять дней. Через неделю их забирают на анализ – проточную цитометрию. Если процесс прошёл правильно, лаборатория обнаружит в материале предшественников – незрелые дендритные клетки. Если же нет, придётся начинать всё сначала. И дай бог успеть вовремя. Так бывает у начинающих учёных без опыта работы, наличия импортных ростовых факторов и специальной дендритноклеточной питательной среды.
Следующий шаг – превратить дендритные клетки из круглых, незрелых, в зрелые, древовидные. Дендритная клетка растёт, когда «ловит» специфические антигены и представляет их на своей поверхности, поясняет Татьяна Нехаева. Если в период роста дендритной клетке добавить антигены бактериальные, то она поможет иммунной системе сформировать антибактериальный иммунитет. Если же клетка получит антигены опухоли, формируется сильный противоопухолевый иммунный ответ.
Созревшая дендритная клетка, уже представляющая частицы опухоли на своей поверхности, становится основным компонентом противоопухолевой вакцины.
Теперь, когда пациента вакцинируют, самое главное – способность полученных дендритных клеток к миграции. После введения вакцины в организм больного клетки направятся в лимфоузлы и там смогут представить опухолевые антигены клеткам иммунной системы, Т‑лимфоцитам. Т‑лимфоциты получат «отпечаток» опасности и, узнав врага в лицо, начнут с ним бороться. А врач будет следить за тем, как развивается противоопухолевый иммунный ответ в организме пациента, и думать, как его усилить, чтобы излечить болезнь.
Надо просто любить эти клеточки…
«Клетки ведут себя точно так же, как само поведение человека. У пациента с повышенной нервозностью состояние клеток будет соответствовать его душевному состоянию. И наоборот. Один из наших пациентов до болезни служил в разведке, длительное время работал за рубежом. Его индивидуальная вакцина оказалась образцовой! Снимки можно было помещать хоть на картинки в учебниках», – рассказывает Ирина Балдуева.
Приготовление вакцинного препарата – процесс не только и не столько химический. Если не любить отдельные живые клетки, если не относиться к ним бережно и заботливо, как к маленьким детям, лекарство не получится. И пациент не выздоровеет.
А причины могут быть самые разные: «молодой» учёный забыл добавить ростовые факторы, ошибся с дозировкой, не проверил состояние вакцинных клеток, проглядел инфекцию, непонятным образом проникшую в стерильный асептический блок…
Доктор медицинских наук Ирина Александровна Балдуева, разрабатывающая противоопухолевые вакцины в НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова с 1998 года, замечает: важен не только настрой больного на выздоровление, но и настрой специалиста, который создаёт вакцинный препарат. И пусть это кажется странным, но клетки иммунной системы получаются активными и жизнеспособными только тогда, когда к ним относятся с особой любовью.
Одиночество опасно для жизни
Наши клетки – это мы сами в миниатюре. Сегодня в науке уже известно: когда человек в депрессии, по-другому работает не только мозг, но и все без исключения органы и системы. Возможности нашего организма безграничны – и многое вопреки всем достижениям медицинской науки зависит от того, какой приказ отдаст подсознание.
«Если больной НЕ хочет жить, то медицина бессильна, – говорит кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник научного отдела онкоиммунологии Алексей Викторович Новик. – У меня была пациентка, которая заболела раком яичника. Её внучке было три года. И женщина поставила себе цель: хочу выдать любимую внучку замуж, увидеть, как начинается её семейная жизнь». Несмотря на страшный диагноз, бабушка прожила ещё 18 лет. И успела поздравить внучку со счастливым браком.
Другой случай из практики врачей НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова. На сей раз печальный. Молодую женщину спасти не удалось. А всё началось с того, что во время медового месяца её муж случайно задел наручными часами родинку у неё на спине. На месте содранной родинки началось кровотечение. Несомненно, кровотечение остановили. Но вскоре развилась агрессивная форма меланомы. Далее было всё очень банально – пациентку бросил муж, ставший невольным виновником заболевания. Это подкосило женщину ещё больше. Не помогли ни поддержка родителей, ни усилия врачей. Красивая и очень молодая женщина с онкологическим диагнозом твёрдо решила, что жить ей незачем.
Пациент не должен оставаться один – это одно из главных условий выздоровления. Когда человек небезразличен своим близким, то и лечение идёт намного эффективнее. Другой вопрос, что одиночество и брошенность каждый понимает по-своему. Есть люди, для которых при расставании с супругом или возлюбленным перестают существовать и друзья, и родные, и смысл жизни. А кто-то считает, что у меня есть три кошки и я буду жить ради них. «Выздороветь ради счастливой будущей жизни вас и очень важных для вас близких людей», – напутствует своих пациентов доктор Ирина Александровна Балдуева.
На стенах кабинета Ирины Александровны Балдуевой – прекрасные картины. Многие из них создал её пациент – художник, капитан 2-го ранга в отставке. Несмотря на ампутированную руку, Борис Матвеевич пишет новые пейзажи, руководит Фондом культуры и учит рисованию маленьких детей из неполных семей. Денег за уроки он не берёт.
Метастазы может остановить противоопухолевая терапевтическая вакцина. В НИИ онкологии им. Н. Н. Петрова, на окраине Санкт-Петербурга, в посёлке Песочный, учёные трудятся над созданием профилактической вакцины против рака – такой, которую можно будет ввести каждому пациенту с факторами риска прогрессирования заболевания. Чтобы страшного диагноза «рак» он и его близкие не услышали уже никогда.
Вопросами лечения рака желудка занимаются многочисленные лаборатории, ученые, врачи. И последние десятилетия намечается значительный прогресс в этом вопросе, заметный, правда, больше в теории, чем на практике. Для многих больных заявленные прогнозы все еще остаются не вполне благоприятными. Соответственно, на фоне того, что иммунотерапия при лечении различных видов рака, в том числе почки, молочной и предстательной железы все больше специалистов проявляют интерес к вопросам применения этого метода в лечении рака желудка.
Принципы иммунотерапии
Основная задача иммунной системы – различать “чужие” клетки и организмы и изолировать их от “своих”. Соответственно, иммунотерапия предполагает, что с раковыми клетками будет бороться сам иммунитет. Правда, для этого организму необходима определенная помощь. После того, как впервые была выдвинута подобная теория, далеко не все восприняли ее серьезно, некоторые ученые напрочь отвергали даже возможность проведения экспериментов в этой области. Но вскоре способность иммунитета самостоятельно бороться с раковыми клетками была доказана, теория была полностью подтверждена на практике стала неотъемлемой частью системы иммуноредактирования рака.
Весь процесс иммунного ответа условно делят на три фазы. Это фаза устранения, равновесия и избегания. На первом этапе рост клеток опухоли может привести к некоторым изменениям в окружающих зонах, в том числе и к их локальному повреждению. В это же время иммунная система секретирует цикотины и Ɣ-интерфероны и сдерживает процесс образования новых клеток опухоли. Следующий процесс – антигенпрезентирующие дендритные клетки приступают к поглощению опухолевых антигенов, тем самым активируя Т-лимфоциты, которые и отвечают за иммунный ответ.
Самым сложным и продолжительным этапов в иммуноредактировании является этап равновесия. В этой фазе все клетки имеют динамический баланс. Но, так как в это время наблюдается генетическая нестабильность при которой раковые клетки могут быть вполне устойчивыми, они выживают и приобретают резистентность, следствием чего является фаза избегания.
При изучении иммунотерапии значимым этапом был процесс выделения первого антигена опухоли, который бы распознавался Т-клетками. Для этого был клонирован ген MAGE, который, собственно, и кодирует антигены. Эти опыты и доказали саму возможность использования иммунотерапии для лечения рака, заставив клетки иммунной системы самостоятельно находить и уничтожать “чужие” клетки.
Вакцина против рака
Такая вакцина используется для того, чтобы активировать клетки иммунной системы, улучшить ее способности распознавать раковые клетки и уничтожать их, стимулируя опухолеспецифичные Т-лимфоциты. Весь процесс выглядит примерно следующим образом: используя антиген-презентирующие клетки Т-клетки распознают опухолевые антигены. Как правило, антигены имеют довольно специфические признаки, это пептиды, расположенные внутри клетки, но на поверхности клетки имеются молекулы, которые легко распознаются Т-клетками.
В процессе изучения этого вопроса были обследованы несколько тысяч опухолевых антигенов. Но особое внимание привлек именно ген MAGE, который впервые был обнаружен у больных меланомой. Но он может быть представлен в самых различны опухолях, а также на нормальных, здоровых клетках, где ген совершенно не проявляет себя. Остальные возможные антигены являются пептидами, которые возникли вследствие каких-либо мутаций, могут быть представлены антигенами дифференцировки, избыточной экспрессии и вирусные антигены.
При раке желудка MAGE экспрессируется в 38% случаев. При проведении доклинических исследований было выявлено, каким именно образом Helicobacter pilori осуществляет индуцирование экспрессии МАGE-3. Первые опыты проводились на модели рака желудка мышей. Как следствие – была получена регрессия опухоли. На следующем этапе ученые провели исследование на 22 пациентах, имеющих диагноз рак желудка. В этой фазе исследований использовались пептиды VEGF-R1 и VEGF-R2, которые применялись совместно с цисплатиной и S-1. Итоговый результат – частичная регрессия у 55% пациентов, увеличение общей выживаемости. Дополнительно в ходе исследований было выявлено, что опухолевые антигены, которые связаны с HER2/neu, могут значительно повлиять на развитие иммунотерапии и результативность вакцинации против рака.
Еще одним видом иммунотерапии является адоптивная иммунотерапия, при которой у больного выявляют опухолевые Т-клетки и культивируют их вне организма. Затем они возвращаются пациенту уже генетически модифицированные и в несколько увеличенном количестве. В качестве активированных киллеров используются различные типы клеток, среди которых имеются и лимфоциты, особенностью которых является инфильтрация опухолей.
В одном из последних исследований принимали участие 44 больных раком желудка. Для лечения использовались тумор-ассоциированные лимфоциты, в одном случае применялась химиотерапия, а в другом – нет. Более высокая общая выживаемость наблюдалась в группе, где тумор-ассоциированные лимфоциты использовались вместе с химиотерапией. Здесь же была проверена и теория использования цитокин-индуцированных киллеров, которые были обработаны in vitro. Здесь результат был более высокий, чем при использовании только химиотерапии. При этом отмечается, что большое значение имеет специфика обработки киллеров, благодаря чему значительно уменьшается количество побочных эффектов, которые возможны при применении иммунотерапии, в том числе и жизнеугрожающих последствий лечения.
Ингибиторы иммунных контрольных точек
Для того, чтобы снизить негативные последствия от применяемого лечения, требуется регулировать активность Т-клеток. Для этого в процесс лечения включены несколько контрольных точек, помогающих более явно и своевременно определить возможные проблемы. Ингибирующими рецепторами служат CTLA-4 и РD-1, они возникают на поверхности Т-клеток, где после активации они и передают негативный сигнал. Таким образом, осуществляется блокада этих антител, что влияет на активность самих Т-клеток, которые работают при большинстве разновидностей опухолей.
В геномных атласах рака не так давно были определены 4 опухолевых подтипа адекарциномы желудка:
- позитивные по вирусу Эпштейна-Барр;
- микросателлитные нестабильные;
- геномно-стабильные;
- с хромосомой нестабильности.
Использование подобной классификации значительно упрощает работу врача при выборе наиболее эффективного лечения. Так, подгруппа с вирусом Эпштейн-Барр, к которой относится около 15% больных раком желудка, имеет более высокую экспрессию РD-L1. Этот показатель сигнализирует о выраженном присутствии иммунных клеток, а, значит, применение ингибиторов иммунных контрольных точек будет вполне оправданным.
Тремелимумаб
Вторая фаза исследований проходила для 18 больных с раком желудка. В этом случае использовался тремелимумаб. Результат был не столь ожидаемым, но все же с положительной динамикой. Объективный ответ удалось получить лишь у 5% больных, медиана выживаемости в этом случае – 4,8 месяцев.
На основании проведенных исследований возникло предположение, что одновременное использование двух ингибиторов может обеспечить более высокий результат. В итоге был представлен новый препарат MEDI 4736, который является моноканальным антигеном IgG1. Его задача – связаться с РD-L1, препятствуя его соединению с РD-1 и СD-80. Данные, полученные на предварительном этапе, показали отличный результат, с высокой эффективностью препарата при большом количестве различных опухолей, среди которых имеется и рак желудка. На сегодня все еще продолжаются исследования MEDI 4736, используемого в качестве монотерапии и в связке с иммуномодуляторами.
Ниволумаб
Применение Ниволумаба обеспечило достаточно высокую эффективность лечения при многих видах опухоли. Это антитело является хорошим блокатором, который препятствует взаимодействию РD-1 и РD-L1. Этот препарат изначально был одобрен для лечения меланомы (нерезектабельной или метастатической), после прогрессирования при применении ипилимумабе. Несколько позже Ниволумаб одобрили и в качестве препарата для 2-й линии лечения рака легкого. Как показали исследования, Ниволумаб оказался более эффективным по сравнению с доцетакселом при плоскоклеточном немелкоклеточном раке легкого.
Сейчас активно проводятся исследования по применению ниволумаба в качестве самостоятельного препарата или его использование комплексного применения при лечении рака желудка. Первые полученные данные показали, что использование двойной блокады РD-1 и СТLА-4 обеспечивало повышенный выброс цитокинов и приводило к увеличению пролиферации определенных Т-клеток по сравнению с блокадой лишь одного из рецепторов. Соответственно, такие показатели привели к новым этапам исследования, где ниволумаб может использоваться в монотерапии или в комплексе с ипилимумабом при лечении метастатического рака желудка, мелкоклеточного рака легкого и некоторых других видов опухолей.
Пембролизумаб
Еще один из эффективных препаратов для лечения рака – пембролизумаб. Он является гуманизированным моноклональным IgG4 антителом, роль которого – блокировать совместную работу PD-1 с PD-L1 и PD-L2. На этапе исследований этот препарат показал достаточно высокие результаты. У 135 пациентов с метастатической меланомой общий ответ составил 26%,. К тому же, как показали лабораторные исследования применение пембролизумаба имеет управляемый профиль токсичности. В связи с вышеперечисленным, FDA одобрило пембролизумаб как средство для лечения меланомы. После этого были проведены исследования по применению препарата для лечения больных раком желудка. Исследования проводились среди 165 пациентов. Среди них 65 человек были PD-L1 позитивными, больше половины из них (39 человек) каждые 2 недели получали лечение в виде пембролизумаба. И у 41% в итоге отмечается уменьшение опухоли. При этом было проедено некоторое разделение на азиатскую и неазиатскую группы.
Результат азиатской популяции – 32%, неазиатской – 30%. ПО заверению самих больных и их врачей, пациенты достаточно легко перенесли лечение. Важным фактором в этом случае послужило то, что каждый из них предварительно также проходил различные этапы избавления от раковой опухоли, и, как правило, такое лечение было достаточно серьезным.
Подводя итоги
На данный момент иммунотерапия является одним из основных методов лечения многих видов рака. Несмотря на то, что первые прогнозы были вовсе не оптимистичными, результаты проведенных исследований позволили смело заявлять о том, что именно такой метод лечения может стать передовым. Особенно это касается меланомы, где особо отмечено улучшение выживаемости. А вот лечение рака желудку требует дополнительного изучения, проведения лабораторных исследований, тестирований на различных группах и в различных условиях. К тому же, изучение этого вопроса могло бы помочь в выявлении тех биомаркеров, которые были бы максимально эффективны при использовании иммунотерапии. В этом случае возможно увеличение числа пациентов с положительным результатом от применяемого лечения. К тому же, этот метод поможет выявить больных, у которых более вероятно развитие токсичности, а, значит, определить экономическую выгоду от применяемого лечения будет намного проще.
