Вакцина от рака желудка

Аяла Хуберт на территории Медицинского центра Хадасса

Доктор Аяла Хуберт возглавляет Центр диагностики и лечения опухолей ЖКТ (желудочно-кишечного тракта) в «Хадассе». Женщина получила степень доктора медицинских наук в Еврейском Университете в Иерусалиме на факультете медицины, расположенном в «Хадассе», прошла годичные курсы повышения квалификации в Италии и США.

Сегодня Аяла Хуберт готовит вакцины для больных онкологическими заболеваниями системы пищеварения, которые стали неотъемлемой составляющей курса лечения. В «Хадассе» научились распознавать потенциальных раковых больных и помогать им предотвращать заболевание.

Если вам требуется оперативное лечение опухоли ЖКТ, заполните форму со вложением и с вами свяжется наш специалист.

Мы все умрем от рака?

Нет, конечно! Во-первых, не все болеют раком, но и среди тех, кто заболел, сегодня намного больше людей излечиваются, чем в прошлом. А те, кто заболели раком, но не излечились, сегодня живут дольше, чем в прошлом, если их лечат надлежащим образом.

Можно избежать онкологии?

Образ жизни очень важный фактор, влияющий на опасность развития рака сегодня. Есть не так уж и много вещей, которые можно сделать, чтобы предотвратить рак: не курить, не набирать избыточный вес, вести активный образ жизни (заниматься спортом), заботиться о здоровом питании и стараться жить спокойно, без стрессов, то есть научиться успокаиваться.

В Интернете огромное количество публикаций о том, что в «Хадассе» изобрели вакцину от рака. Это правда?

Иммунотерапия способ, позволяющий убедить иммунную систему, что рак враг, и нужно сопротивляться ему начала активно развиваться в последние годы. Но пока не были изобретены препараты, приводящие в действие иммунную систему, были предприняты другие попытки мобилизации иммунитета на борьбу с недугом, в том числе с помощью прививок.

Эти прививки мы производим в лаборатории, которая была создана для изучения и лечения рака кожи меланомы, и поскольку эта лаборатория очень современная и качественная, то используется и для изучения и лечения других видов рака. Мы получаем свежую опухоль, удаленную пациенту в процессе операции, выращиваем ее в лаборатории и готовим прививку подобно тому, как их готовят от других заболеваний.

Сегодня с помощью прививки мы пытаемся мобилизовать иммунную систему. Если у нас были пациенты с опухолями, которые я изучаю и лечу, например, рак толстой кишки, у которых удалили метастазы, по окончанию химиотерапии мы включали в лечение и прививку. Практика показала, что в тех случаях, когда мы даже не могли ожидать излечения пациента и сделали ему операцию лишь чтобы продлить жизнь на полгода – год, в конечном итоге пациент выздоравливал. На наш взгляд, этому способствовала прививка.

Сегодня мы научились распознавать тех пациентов, которым подходит прививка, с помощью специального индивидуального теста их опухоли. В одном из таких случаев нам удалось вылечить молодую девушку из России. На этой неделе пациентка прислала мне видеоролик, который я Вам сейчас покажу. У ее опухоли было особое свойство, которое сделало ее «кандидатом» на прививку. Когда пациента оперировали не в «Хадассе» и получить свежий материал из его опухоли невозможно, мы используем вакцину, изготовленную из опухолей других пациентов, болевших тем же раковым заболеванием.

Мы не будем лечить рак толстой кишки вакциной от рака кожи. Из нескольких опухолей рака толстой кишки я могу приготовить вакцину, руководствуясь соображением, что эти опухоли имеют характеристики, похожие на те, которые обнаружены у моего пациента, и позволят «запустить» его иммунную систему. То есть эти вакцины подходят не всем пациентам. Нужно изучить опухоль на предмет соответствия вакцине, но для многих пациентов подходящая прививка может существенным образом изменить ход лечения.

Раковые клетки питаются сахаром?

Во-первых, все клетки нашего организма питаются сахаром. Все, что мы употребляем в пищу, в биохимических процессах наших клеток в конечном итоге будет расщеплено на сахар. Начнем с этого. Верно, что и для нас, здоровых людей, вредно употреблять сахар в пищу. Это просто плохо, независимо от того, болен человек раком или нет.

У тех, кто больны раком, болезнь сохраняет эту функцию: раковые клетки питаются сахаром. Но даже если больной устроит своему организму абсолютное «сахарное голодание», в конечном итоге больная клетка расщепит что сможет на сахар. Так что не можем рекомендовать не употреблять сахар в пищу, но рекомендуем избегать употребления моносахаридов для здоровой жизни или хотя бы не злоупотреблять ими.

Почему Вы решили стать онкологом? Что повлияло на Ваше решение?

Я была студенткой факультета медицины Еврейского Университета, а онкология (ротация при выборе специализации) очень впечатлила меня. Мне импонировало то, что здесь можно заниматься исследованиями, сложились очень хорошие отношения с пациентами, с которыми и сейчас я поддерживаю отношения.

У меня сложилось впечатление, что здесь есть чем заняться, что можно внести свою лепту в работу. Здесь не скучно не бывает двух одинаковых пациентов. На том этапе, когда я была очень молодой, более 20 лет назад, я не приняла в расчет эмоциональную составляющую, связанную с онкологией. Тем не менее, я не жалею о принятом решении.

Отличается ли природа раковых заболеваний в гастроэнтерологии от природы рака других органов?

Нужно знать, что каждый орган, в котором зарождается опухоль, сохраняет свойства, которые превращают очаг в «кандидата» для лечения того или иного типа. Может быть, что в клинику в один и тот же день прибудут 4 человека с метастазами в печени, но каждому из них сделают индивидуальное предложение лечения в соответствии с органом, который стал очагом метастазов. У опухолей в системе пищеварения особые свойства. Даже внутри самой системы рак толстой кишки отличается от рака желудка, от рака поджелудочной железы.

На мой взгляд, сегодня очень тяжело представить себе ситуацию, в которой один онколог будет одинаково качественно лечить все виды рака. Эта сфера развивается очень интенсивно, существует много препаратов для каждой опухоли. Фактически сегодня онкологии удалось разбить каждый вид рака на группы. То есть если вы говорите, что я специалист по раку толстой кишки, следует понять, что в этом органе развиваются как минимум 4 разных типа опухоли. В раке желудка существуют 6 различных опухолей. При выборе онколога архиважно выбрать специалиста по тому органу, в котором развилась опухоль. Дело в том, что опухоли в системе пищеварения относительно агрессивные, быстрые, требующие соответствующего своевременного и качественного лечения.

Чем отличается лечение рака в системе пищеварения в «Хадассе» от других медучреждений в мире?

Чем больше медицинский центр, в котором пациент проходит лечение, тем больше в нем онкологов и больше возможность выделить специализацию врача. Это преимущество крупных центров. Большие клиники притягивают к себе огромные возможности: объемные исследования, многочисленные лаборатории. Возьмем, к примеру, вакцину от рака. Я готовлю ее потому, что в Национальном НИИ онкологии им. Моше Шарета есть такая возможность.

Если бы я работала в маленьком центре, такой лаборатории у меня бы не было, как не было бы и других возможностей, таких как: генетические исследования, молекулярная диагностика, специализированные методы лечения конкретного органа, хирургия с узкой специализацией хирурги, оперирующие на поджелудочной железе, на толстой кишке, на прямой кишке: каждому органу свой хирург.

В небольшой клинике не было бы рентгенологов, умеющих выжигать метастазы, замораживать опухоли с помощью ультразвука, впрыскивать радиоактивные препараты напрямую в печень. Да и в самом радиологическом институте я сотрудничаю с узкоспециализированным радиологом, облучающим исключительно опухоли в системе пищеварения. Повторю, что чем крупнее медицинский центр, тем больше возможностей.

Но самое главное сегодня лечение с помощью мультидисциплинарной команды специалистов: на сегодняшний день мы проводим консилиумы при участии 10 – 15 врачей, обсуждаем каждый отдельный случай. Когда обнаруживаются метастазы в легком, есть целый спектр решений: операция, выжигание, облучение, химиотерапия, биологические методы лечения, иммунотерапия все эти возможности существуют только в крупных клиниках. Я не хочу говорить, где лучше, а где хуже. Я думаю, что «Хадасса» это очень хорошая больница для лечения раковых заболеваний в системе пищеварения.

Какие специфические мутации используются для типирования опухолей в пищеварительной системе?

Если возьмем в качестве примера толстую кишку, то ищем очень четкую мутацию под названием KRAS или RAS, BRAF и самую новую MMR или MSI, которая позволяет нам распознать пациентов-кандидатов на лечение с помощью иммунотерапии. В желудке мы ищем HER2, чтобы предложить лечение с помощью Герцептина (Трастузумаба), тот же MMR, который лечим иммунотерапией.

Сегодня в Институте Шарета существует возможность выполнить молекулярный тест, который ищет в самой опухоли большое собрание мутаций, а не сосредотачивается на мутациях, которые я считаю релевантными для толстой кишки. Существует шанс, что в раке толстой кишки обнаружат мутацию, которая обычно присутствует в раке легкого.

Если такая мутация обнаружена, а специалист по раку легкого знает, что есть лечение, соответствующее этой мутации, я буду лечить пациента с раком толстой кишки с помощью метода лечения рака легкого, что будет эффективным для этого конкретного пациента. Такой нюанс существует сегодня благодаря молекулярной диагностике опухолей.

Какой инструмент главный в Вашей работе?

Моя голова. Я думаю, что хороший онколог не работает в рутинном режиме. Рутинную работу может и робот выполнять. Специалист берет всю совокупность данных, смотрит, что особенного в опухоли пациента на основании молекулярной диагностики, использует все возможности Института, в котором сотрудничает, и думает об индивидуально подобранном лечении для его своего пациента.

Не бывает двух пациентов, получающих то же лечение. Онколог всегда должен применять новаторский подход: не только думать о том, какими средствами «из коробки» можно воспользоваться, но и о средствах, существующих вне ее. Правильное сочетание рутинных подходов с новаторством дает, на мой взгляд, лучшее решение. Сегодня пациенты живут гораздо дольше по сравнению с тем, как написано в книге или в научной статье. И это происходит только благодаря голове, которая отказывается от шаблонного мышления.

Что Вы исследуете в настоящее время?

Мои последние исследования сосредоточены в основном на вакцине, которую мы ввели нескольким десяткам пациентов с раком желудка и толстой кишки. Пытаемся найти способ получения от пациента биопсии с лишь несколькими клетками, вырастить их в лабораторных условиях и проверить различные варианты химического и биологического лечения, пытаясь с помощью этого исследования определить, какой метод лечения окажется самым эффективным для конкретного пациента. Все это я делаю до того, как пытаюсь апробировать на самом пациенте, и, таким образом, не испытываю на нем неэффективные варианты лечения.

Это исследование находится на очень продвинутом этапе. Мы активно изучаем генетику раковых заболеваний, чтобы распознать категории населения, относящиеся к «группам риска», и понять, как наблюдать за ними и распознать опухоль на ранней стадии или даже предотвратить ее появление.

Есть результаты?

В отношении вакцины. Как я уже отметила, мы научились распознавать, для каких больных она более эффективна это пациенты с заболеванием на ранней стадии: в их опухолях есть свойство, превращающее пациента в кандидата на лечение с помощью иммунотерапии.

Лабораторные исследования, проверяющие эффективность химиотерапии и биологических методов лечения, еще не дали результат, который можно применить к пациентам, но, тем не менее, тоже находятся на продвинутых этапах.

Исследование, направленное на распознавание пациентов из «групп риска», тоже активно продвигается. Уже сегодня мы можем консультировать семьи, находить людей из «групп риска» и учить их, как наблюдать и предотвратить развитие рака.

Почему Вы выбрали именно «Хадассу» для создания своей карьеры?

Во-первых, я училась в Еврейском Университете. И это было естественным продолжением. Еврейский Университет и «Хадасса» единое целое, и в этом сила крупных медицинских центров.

Эта модель работает и в США. Там Институт онкологии находится вплотную к кафедре медицины и лабораториям университета. Так же и у нас: здания расположены одно рядом с другим, мы осуществляем тесное сотрудничество все лаборатории Еврейского Университета доступны для моих исследований.

На определенные совещания мы приглашаем исследователей из университета, чтобы посодействовали нам в молекулярной диагностике. В процессе ученые предлагают нам идеи для лечения пациентов, которые еще не созрели и не стали препаратами, но для конкретных пациентов, у которых нет времени, чтобы дождаться написания научной статьи, уже есть лекарство или лечение, «родившееся» в стенах Еврейского Университета.

Именно это сотрудничество больницы и академии привлекло меня, и оно в области исследований делает «Хадассу» на голову выше других медицинских учреждений.

Есть ли у нас преимущество над США в лечении рака?

Смотря где. Если мы говорим о крупных онкологических центрах, то с ними очень трудно сравниться с точки зрения инвестиций, с той точки зрения, что эта больница занимается исключительно исследованиями и лечением онкологических заболеваний. Но таких единицы, можно пересчитать по пальцам одной руки. В то же время на американской периферии Вы найдете большое количество «общинных» больниц, уровень которых намного ниже того, что предлагает «Хадасса».

Источник

Новости онкологии

19.01.2016

Владимирова Любовь Юрьевна
Руководитель отдела лекарственного лечения опухолей
ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздрава России,
председатель регионального отделения RUSSCO, член правления RUSSCO,
доктор медицинских наук, профессор,
Ростов-на-Дону

Несмотря на определенный прогресс в лечении рака желудка, прогноз больных остается неблагоприятным. За последние несколько лет был получен определенный успех при иммунотерапии меланомы, в лечении которой ее применили впервые, а также при раке молочной железы, раке почки, раке предстательной железы и при немелкоклеточном раке легкого. Поэтому журнал Science в 2013 году назвал иммунотерапию «прорывом года» [1]. Интерес к иммунотерапевтическим подходам в лечении рака желудка все больше возрастает.

Роль иммунной системы

Известно, что иммунная система позволяет отличать «свое» от «чужого». В гипотезе иммуновыживаемости раковых клеток была представлена концепция, согласно которой иммунная система способна находить и уничтожать появившиеся злокачественные клетки [2-4]. Первоначально эта теория была отвергнута, но постепенно в эксперименте были получены весомые доказательства, и теперь они являются частью теории «иммуноредактирования» рака [5].

Этот процесс имеет 3 основные фазы: устранения («elimination»), равновесия («equilibrium») и избегания («escape»). Во время фазы элиминации рост и размер клеток опухоли могут вызывать изменения в микроокружении и локальное повреждение. Клетки иммунной системы, такие как натуральные киллеры и Т-клетки натуральные киллеры, секретируют гамма-интерферон и цитокины, а также осуществляют ингибирование ангиогенеза и пролиферацию клеток опухоли. Затем антигенпрезентирующие дендритные клетки поглощают опухолевые антигены и активируют Т-лимфоциты для развития иммунного ответа. Самой продолжительной из всех трех фаз является фаза равновесия. В этом процессе CD8+Т-клетки, дендридные клетки и опухолевые клетки находятся в фазе динамического баланса и опухолевые клетки находятся в покое. К сожалению, во время этого долгого процесса генетически нестабильные опухолевые клетки могут выживать, приобрести резистентность, и это приводит к фазе избегания.

Другим важным этапом было выделение первого антигена опухолей человека, распознаваемого Т-клетками [6]. Это стало возможно в результате клонирования гена MAGE (melanoma antigen-encoding gene), который кодирует антигены, распознанные цитотоксическими Т-клетками. Это открытие было не только новым доказательством способности нашей иммунной системы находить и разрушать опухолевые клетки, но также впервые была определена молекулярная природа этих антигенов.

Иммунотерапия: вакцины против рака

Вакцина против рака создана с целью усиления способности иммунной системы человека распознавать и разрушать опухолевые клетки путем стимулирования опухолеспецифичных Т-лимфоцитов. В частности, опухолевые антигены должны быть распознаны Т-клетками с помощью специальных антиген-презентирующих клеток (например, дендритных клеток). Обычно эти антигены представляют собой малые внутриклеточные пептиды, которые на поверхности опухолевых клеток имеют молекулы главного комплекса гистосовместимости и распознаются Т-клетками. Молекулы комплекса гистосовместимости I класса отвечают за презентацию антигена СD3+ CD8+, а II класса – СD3+СD4+.

В настоящее время были обнаружены и изучены тысячи опухолевых антигенов. Ген MAGE, впервые найденный у больных меланомой, представлен по-разному в различных солидных опухолях, но он также присутствует на нормальных клетках, не проявляя себя. Другие найденные потенциальные антигены являются пептидами, связанными с мутациями (например, KRAS и связанные с ним мутации), антигены дифференцировки, антигены избыточной экспрессии (например, HER2/neu и раково-эмбриональный антиген) и вирусные антигены (например, HPV).

Рак желудка экспрессирует MAGE в 38% случаев. В доклинических исследованиях показано, каким образом Helicobacter pilori может индуцировать экспрессию МАGE-3 [7,8]. Нановакцина, нагруженная пептидом МАGE-3 с целью усилить иммунный ответ, была изучена на мышиной модели рака желудка. В результате была получена регрессия опухоли [9]. Японскими учеными проведена I/II фаза исследования на 22 больных с распространенным раком желудка с использованием пептидов от VEGF-R1 и VEGF-R2 совместно с применением S-1 и цисплатина. В результате была получена частичная регрессия у 55% больных и увеличение продолжительности общей выживаемости [10]. Кроме того, опухолевые антигены, связанные с HER2/neu, обычно избыточно экспрессируемые при раке желудка, могут играть важную роль в развитии новых подходов к иммунотерапии и вакцинации.

Адоптивная иммунотерапия (или иммунотерапия «адоптивными клетками») является еще одним видом иммунотерапии. Опухолево-специфичные Т-клетки забирают у больного и культивируют in vitro. Затем эти клетки реинфузируются больному в больших количествах. В настоящее время генетическая модификация этих клеток in vitro до их возвращения имеет особое значение. Можно использовать различные типы клеток в качестве активированных киллеров. Некоторые из них были изучены при раке желудка, в том числе лимфоциты, инфильтрирующие опухоль [11].

В одном из последних исследовании у 44 больных с распространенным раком желудка были использованы тумор-ассоциированные лимфоциты в комбинации с или без химиотерапии [12]. Результаты показали, что общая выживаемость была лучше в группе комбинации химиотерапии с тумор-ассоциированными лимфоцитами. Более того, при раке желудка были исследованы цитокин-индуцированные киллеры [13,14]. Клинические исследования подтвердили что больные, которых лечили химиотерапией в комбинации с цитокин-индуцированными киллерами, обработанными in vitro интерлейкином-2 совместно с антителами анти-СD-3, имели лучшую выживаемость по сравнению с больными, которым была проведена только химиотерапия. Однако высокая специфичность обработанных киллеров этого типа является крайне важной, позволяя уменьшить риск жизнеугрожающих побочных эффектов, связанных с выраженным иммунным ответом.

Ингибиторы иммунных контрольных точек

Чтобы избежать избыточной пролиферации и повреждения ткани, необходимо тщательно регулировать активность Т-клеток. В этот процесс включено несколько иммунных контрольных точек. Т-клетки экспрессируют ингибирующие рецепторы CTLA-4 и РD-1. Эти молекулы обычно появляются на поверхности Т-клеток после их активации и передают негативный сигнал. Блокада этих рецепторов с помощью антител вызывает повышенную активность Т-клеток, которая достаточно высока при многих видах опухоли.

Не так давно в геномном атласе рака были проанализированы молекулярные характеристики аденокарциномы желудка [15]. Были выделены 4 опухолевых подтипа: опухоли, позитивные по вирусу Эпштейна-Барр, микросателлитные нестабильные опухоли, геномно-стабильные опухоли и опухоли с хромосомной нестабильностью. В подгруппе с вирусом Эпштейн-Барр, составляющей 15% от всех, выявлена повышенная экспрессия РD-L1, что говорит о выраженном присутствии иммунных клеток при раке желудка и позволяет использовать ингибиторы иммунных контрольных точек.

Было проведено исследование II фазы с использованием тремелимумаба – полностью гуманизированного моноклонального антигена анти CTLA-4 – в качестве 2-й линии терапии 18 больных раком желудка [16]. Хотя объективный ответ отмечен у 5% больных, медиана выживаемости составила 4,8 мес. и соответствовала таковой при лечении рака желудка с использованием химиотерапии.

Кроме того, можно предположить, что комбинация ингибиторов из 2 блокаторов иммунного ответа может быть более эффективна у больных с распространенным раком желудка. Новый препарат MEDI 4736 является моноклональным антигеном человека IgG1, который связывается с РD-L1 и предотвращает его связывание с РD-1 и СD-80. Полученные в I фазе предварительные данные показали многообещающий клинический эффект препарата при многих видах опухоли [17]. Сегодня продолжается несколько исследований MEDI 4736 как монотерапии, так и в комбинации с иммуномодуляторами, например, тремелимумабом.

Ниволумаб – антитело, которое блокирует взаимодействие между РD-1 и соответствующим лигандом РD-L1. Ниволумаб показал впечатляющую эффективность при многих видах опухолей. В декабре 2014 FDA одобрило ниволумаб для лечения нерезектабельной или метастатической меланомы после прогрессирования на ипилимумабе (и BRAF ингибиторе при наличии BRAF V600 мутации). Позже ниволумаб получил одобрение в качестве 2-й линии лечения при плоскоклеточном немелкоклеточном раке легкого. Основой тому послужило улучшение общей выживаемости в сравнении с доцетакселом (9,2 мес. vs 6,0 мес., HR 0,59, р=0,00025).

В настоящее время при раке желудка проводится I фаза исследований этого анти-PD-1 иммуностимулирующего антитела самостоятельно или в комбинации. Доклинические исследования показали, что двойная блокада РD-1 и СТLА-4 приводила к повышению выброса цитокинов и увеличивала пролиферацию СD8+ и СD4+ Т-клеток по сравнению с блокадой одного из рецепторов [18,19]. Продолжаются исследования Ib/II фазы по изучению активности ниволумаба в монотерапии или в комбинации с ипилимумабом у больных метастатическим раком желудка, раком поджелудочной железы, трижды-негативным раком молочной железы и мелкоклеточным раком легкого [20].

Пембролизумаб является высокоспецифичным гуманизированным моноклональным IgG4 антителом, которое блокирует взаимодействие PD-1 c его лигандами PD-L1 и PD-L2. Это антитело показало обещающие результаты у 135 больных метастатической меланомой в большом исследовании I фазы (KEYNOTE-001) [21,22]. Использование пембролизумаба привело к общему ответу у 26% больных и имело управляемый профиль токсичности. На этом основании FDA одобрило его для лечения меланомы. Недавно было проведено исследование по безопасности и активности пембролизумаба у больных раком желудка в I фазе, было скринировано 165 больных распространенным раком желудка и гастроэзофагального соединения [23]. 65 больных (40%) были PD-L1 позитивными (критерием служило окрашивание PD-L1 в строме или ≥1% опухолевых клеток), 39 из них получали пембролизумаб (10 мг/кг) каждые 2 недели. У 41% больных отмечено уменьшение опухоли. Общий ответ в азиатской популяции больных составил 32%, в неазиатской – 30%. Отмечено, что лечение больные перенесли хорошо, даже несмотря на то, что они предварительно получали серьезное лечение. Далее, были получены предварительные доказательства взаимосвязи между выживаемостью без прогрессии, ответом опухоли на лечение и экспрессией PD-L1.

Иммунотерапия в настоящее время выходит на передовую позицию. Получены неожиданные результаты, особенно при лечении меланомы, при которой этот терапевтический подход позволил улучшить выживаемость. При раке желудка, несмотря на некоторые результаты, требуется дальнейшее изучение этого вопроса. Кроме того, открытие эффективных биомаркеров позволило бы сделать важный шаг в определении групп больных, где иммунотерапия была бы оптимальной. Это могло бы не только увеличить количество больных, у которых возможен эффект от лечения, но также выделить больных, у которых возможно развитие выраженной токсичности. Такой подход поможет определить экономическую выгоду от лечения. Следовательно, дальнейшие клинические исследования могли бы быть посвящены изучению потенциальных биомаркеров, таких как экспрессия PD-L1, инфильтрации иммунными клетками (например, СD8/регуляторные Т-клетки и хемокины) и использования частоты мутаций в опухоли.

Литература:

Couzin-Frankel J. Breakthrough of the year 2013. Cancer immunotherapy. Science 2013; 342: 1432-1433.
Burnet FM. Cancer: a biological approach. Brit Med J. 1957; 1: 841-847.
Burnet FM. The concept of immunological surveillance. Prog Exp Tumor Res. 1970; 13: 1-27.
Thomas L. Cellular and Humoral Aspects of the Hypersensitive states. Sherwood Lawrence, MD New York, Paul B. Hoeber, Inc., 1959, 667 pp.
Dunn GP, Bruce AT, Ikeda H, et al. Cancer immunoediting: from immuno-surveillance to tumor escape. Nat Immunol. 2002; 3: 991-998.
Van der Bruggen, Traversari C, Chomez P, et al. A gene encoding an antigen recognized by cytolytic T lymphocytes on a human melanoma. Science. 1991; 254: 1643-1647.
Inoue H, Mori M, Honda M, et al. The expression of tumor-rejection antigen ‘MAGE’ genes in human gastric carcinoma. Gastroenterology. 1995; 109: 1522-1525.
Fukuyama T, Yamazaki T, Fujita T, et al. Helicobacter pylori, a carcinogen, induces the expression of melanoma antigen-encoding gene (Mage)-A3, a cancer/testis antigen. Tumor Biol. 2012; 33: 1881-1887.
Yang J, Li ZH, Zhou JJ, et al. Preparation and antitumor effects of nanovaccines with MAGE-3 peptides in transplanted gastric cancer in mice. Chin J Cancer. 2010; 29: 359-364.
Masuzawa T, Fujiwara Y, Okada K, et al. Phase I/II study of S-1 plus cisplatin combined with peptide vaccines for human vascular endothelial growth factor receptor 1 and 2 in patients with advanced gastric cancer. Int J Oncol. 2012; 41: 1297-1304.
Yamaue H, Tanimura H, Tsunoda T, et al. Clinical application of adoptive immunotherapy by cytotoxic T lymphocytes induced from tumor-infiltrating lymphocytes. Nihon Gan Chiryo Gakkai Shi. 1990; 25: 978-989.
Kono K, Takahashi A, Ichihara F, et al. Prognostic significance of adoptive immunotherapy with tumor-associated lymphocytes in patients with advanced gastric cancer: a randomized trial. Clin Cancer Res. 2002; 8: 1767-1771.
Jiang J, Xu N, Wu C, et al. Treatment of advanced gastric cancer by chemotherapy combined with autologous cytokine-induced killer cells. Anticancer Res. 2006; 26: 2237-2242.
Jiang JT, Shen YP, Wu CP, et al. Increasing the frequency of CIK cells adoptive immunotherapy may decrease risk of death in gastric cancer patients. World J Gastroenterol. 2010; 16: 6155-6162.
The Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma. Nature. 2014; 513: 202-209.
Ralph C, Elkord E, Burt DJ, et al. Modulation of lymphocyte regulation for cancer therapy: a phase II trial of tremelimumab in advanced gastric and esophageal adenocarcinoma. Clin Cancer Res. 2008; 16: 1662-1672.
Segal N. Preliminary data from a multi-arm expansion study of MEDI4736, an anti-PD-L1 antibody. J Clin Oncol. 32:5s, 2014 (suppl; abstr 3002).
Curran MA, Montalvo W, Yagita H, et al. PD-1 and CTLA-4 combination blockade expands infiltrating T cells and reduces regulatory T and myeloid cells within B16 melanoma tumors. Prc Natl Acad Sci USA. 2010; 107: 4275-4280.
Duraiswamy J, Kluger H, Callahan MK, et al. Dual blockade of PD-1 and CTLA-4 combined with tumor vaccine effectively restores T-cell rejection function in tumors.Cancer Res. 2013; 369: 122-133.
Callahan M, Bendell J, Chan E, et al. Phase I/II, open-label study of nivolumab (anti-PD-1; BMS-936558, ONO-4538) as monotherapy or combined with ipilimumab advanced or metastatic solid tumor. J Clin Oncol. 32:5s, 2014 (suppl; abstr TPS3114).
Hamid O, Robert C, Daud A, et al. Safety and tumor responses with lambrolizumab (anti-PD-1) in melanoma. N Engl J Med. 2013; 369: 134-144.
Robert C, Ribas A, Wolchok JD,e t al. Anti-programmed-death-receptor-1 treatment with pembrolizumab in ipilimumab-refractory advanced melanoma: a randomised dose-comparison cohort of a phase 1 trial. Lancet. 2014; 384: 1109-1111.
Muro K, Bang Y, Shankaran V, et al. A phase 1b study of pembrolizumab in patients with advanced gastric cancer. Annals Onc. 2014; Suppl 5: v1-v41.

Copyright © Российское общество клинической онкологии (RUSSCO)
Полное или частичное использование материалов возможно только с разрешения администрации портала.

Источник