Терапия первой линии распространенного рака желудка
Новости онкологии
02.12.2014
Тюляндин Сергей Алексеевич
Председатель Российского общества клинической онкологии,
заведующий отделением клинической фармакологии и химиотерапии,
заместитель директора по научной работе
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
доктор медицинских наук, профессор,
Москва
Метастатический рак желудка остается неприступной крепостью для современной лекарственной терапии. Стандартные комбинации, к коим относятся платиносодержащие CF (цисплатин и 5-фторурацил) или ECF (эпирубицин, цисплатин, длительные постоянные инфузии 5-фторурацила), способны продлить жизнь больных на срок 8-10 месяцев. Только у больных раком желудка с гиперэкспрессией HER-2, встречаемой у 10-15% пациентов, добавление трастузумаба позволило увеличить продолжительность жизни более года [1]. В последнее время были предприняты попытки улучшить результаты лечения за счет включения оксалиплатина вместо цисплатина, капецитабина вместо 5-фторурацила или добавления доцетаксела. Комбинации ECX (эпирубицин, цисплатина и капецитабина), EOX (эпирубицин, оксалиплатин и капецитабин), FOLFOX (оксалиплатин, лейковорин, 5-фторурацил струйно и инфузионно) продемонстрировали равную эффективность с СF или ECF, комбинация DCF (доцетаксел, цисплатин и 5-фторурацил инфузионно) была более эффективной, но и более токсичной по сравнению с CF [2-4]. Несмотря на все усилия, продолжительность жизни больных метастатическим раком желудка не превышала 10 месяцев.
Другой причиной разработки новых комбинаций является плохая переносимость цисплатина больными раком желудка. Поэтому комбинации с включением оксалиплатина при равной эффективности, но лучшей переносимости постепенно вытесняют цисплатин-содержащие комбинации. Еще одним препаратом, продемонстрировавшим свою активность при раке желудка, является иринотекан. Иринотекан – препарат, который широко применяется для проведения второй линии химиотерапии рака желудка. В рандомизированном исследовании комбинация иринотекана и еженедельного введения 5-фторурацила продемонстрировала равную эффективность и меньшую токсичность по сравнению с СF в первой линии [5]. Однако эта комбинация с включением иринотекана так и не была признана стандартной для проведения первой линии.
В рандомизированном исследовании III фазы проведено сравнение комбинации ECX и популярной иринотекан-содержащей комбинации FOLFIRI, используемой в терапии колоректального рака, при проведении первой линии химиотерапии больным метастатическим раком желудка [6].
В исследование включались больные с морфологически подтвержденным местно-распространенным неоперабельным или метастатическим раком желудка, не получавшие ранее паллиативной химиотерапии (разрешалась адъювантная химиотерапия, которая закончилась не менее 6 мес. тому назад). Больные рандомизировались в две группы, одна из которых получала ECX (эпирубицин 50 мг/м2 в/в 15 минут и цисплатин 60 мг/м2 в/в 1 час в 1 день с последующим приемом капецитабина в дозе 1 г/м2 2 раза в день внутрь ежедневно со 2 по 15 дни каждые 3 недели), другая – комбинацию FOLFIRI (иринотекан 180 мг/м2 в/в инфузия 90 минут с последующим введением лейковорина в дозе 400 мг/м2 в/в 2 часа, после чего вводится 5-фторурацил струйно в дозе 400 мг/м2 с последующей инфузией в дозе 2400 мг/м2 в течение 46 часов каждые 2 недели). Лечение проводили до признаков прогрессирования заболевания или серьезной токсичности, максимальная кумулятивная доза эпирубицина при использовании комбинации ECX не могла превышать 900 мг/м2. Оценку лечения проводили каждые 8 недель. При возникновении прогрессирования больные из группы ECX получали в качестве химиотерапии второй линии комбинацию FOLFIRI и наоборот.
Основным критерием эффективности была медиана времени до неудачи лечения (time to treatment failure-TTF), которая определялась как интервал между рандомизацией и прогрессированием заболевания или отменой лечения или смертью пациента.
В течение 2005-2008 годов в исследование было включено 415 больных, средний возраст которых составил 61 год, 74% были мужчинами, у 84% был метастатический процесс, у 24% операция гастрэктомия в анамнезе и у 10% адъювантная химио- или химиолучевая терапия. При медиане наблюдения 31 мес. медиана TTF составила 5,1 мес. для FOLFIRI и 4,2 мес. для ECX (HR=0,77 p=0.008). Медиана времен до прогрессирования и частота объективного эффекта были 5,75 мес. и 38% у пациентов, получавших FOLFIRI, и 5,29 мес. и 39% у тех, кто получал ECX. Вторую линию химиотерапии получили 39% больных в группе FOLFIRI и 48% в группе ECX. Медиана общей продолжительности жизни составила 9,72 мес. и 9,49 мес. соответственно.
Частота побочных эффектов 3-4 степени была достоверно выше в группе ECX (84% и 69%), включая гематологическую (64,5% и 38%). Частота негематологических осложнений была одинаковой и составила 53% для FOLFIRI и 53,5% для ЕСХ, лечение было прекращено по причине токсичности у 3,9% и 14,5% больных соответственно. Авторы не приводят частоту тошноты и рвоты, характерного осложнения для цисплатина, и диареи, которая может наблюдаться при назначении обеих комбинаций.
Таким образом, данное исследование является хорошей новостью для наших больных метастатическим раком желудка. В нашем арсенале появился хорошо знакомый, умеренно токсичный и сравнимый по эффективности режим FOLFIRI. Плохая новость состоит в том, что, несмотря на применение самых лучших комбинаций в первой линии химиотерапии, большинство больных метастатическим раком желудка умирает в течение первого года после постановки диагноза.
Ключевые слова: рак желудка, первая линия химиотерапии, FOLFIRI, иринотекан.
Литература:
- Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2- positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): A phase 3, open-label, ran- domised controlled trial. Lancet 2010, 376:687-697.
- Cunningham D, Starling N, Rao S, et al. Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer. N. Engl. J. Med. 2008, 358:36-46.
- Al-Batran SE, Hartmann JT, Probst S, et al. Phase III trial in metastatic gastroesophagealadeno-carcinoma with fluorouracil, leucovorin plus either oxaliplatin or cisplatin: A study of the ArbeitsgemeinschaftInternistischeOnkologie. J.Clin. Oncol. 2008 26: 1435-1442.
- Van Cutsem E, Moiseyenko VM, Tjulandin S, et al. Phase III study of docetaxel and cisplatin plus fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil as first-line therapy for advanced gastric cancer: A report of the V325 Study Group. J. Clin. Oncol. 2006, 24:4991-4997.
- Dank M, Zaluski J, Barone C, et al: Randomized phase III study comparing irinotecan combined with 5-fluorouracil and folinic acid to cisplatin combined with 5-fluorouracil in chemotherapy naive patients with advanced adenocarcinoma of the stomach or esophagogastric junction. Ann. Oncol. 2008, 19:1450-1457.
- Guimbaud R, Louvet C, Ries P, et al. Prospective, randomized, multicenter, phase III study of fluorouracil, leucovorin, and irinotecan versus epirubicin, cisplatin, and capecitabine in advanced gastric fdenocarcinoma: a French Intergroup (Fédération Francophone de Cancérologie Digestive, FédérationNationale des Centres de LutteContre le Cancer, and GroupeCoopérateurMultidisciplinaire en Oncologie) Study. J.Clin. Oncol. 2014. Published Ahead of Print on October 6, 2014
Copyright © Российское общество клинической онкологии (RUSSCO)
Полное или частичное использование материалов возможно только с разрешения администрации портала.
Рак желудка — несомненно, опасное заболевание, имеющее невысокий процент полного излечения. Однако если следить за своим здоровьем, обращаться за помощью к врачам, а не шарлатанам, можно существенно повысить свои шансы на успешную борьбу с болезнью. Излечение от рака желудка или как минимум облегчение жизни возможно на любой стадии болезни, остается найти онкологов, способных оказать незамедлительную и действенную помощь.
Рак желудка — не приговор?
Согласно медицинским данным, рак желудка находится на четвертом месте по распространенности болезни и на втором — по смертности. Что же представляет собой данный тип онкологии? Этот вид рака характеризуется патологическими изменениями в эпителии слизистой оболочки желудка. Чаще всего он начинается бессимптомно, и только при появлении метастазов выявляются первые признаки болезни. Причем нередко на начальных этапах диагностики фиксируются другие заболевания ЖКТ. Отметим, что рак может развиться в любой части желудка, но чаще всего он поражает пилорический и антральный отделы.
Обратите внимание!
80–90% составляет выживаемость больных от рака желудка, если его обнаружили на нулевой или первой стадии. Вероятность выздоровления при раке желудка второй стадии близка к 60%. Пятилетняя выживаемость с раком желудка третьей степени наблюдается у 15–40% пациентов, при четвертой стадии — лишь у 5%.
Наибольшему риску заболевания подвержены люди в возрасте старше 40 лет. При этом крайне редки случаи, когда рак начинался у человека, перешедшего возрастной порог в 70 лет. Если смотреть на статистику, исходя из половой принадлежности заболевших, то мужчины в списки пациентов попадают в два раза чаще, чем женщины. Реже всего рак желудка проявляется у жителей Средней Азии, с годами сокращается заболеваемость в США и Западной Европе. А вот Япония, Чили, Исландия, Бразилия, Финляндия и Россия являются странами с наибольшим количеством страдающих данной патологией.
Лечение рака желудка до полного исчезновения болезни возможно — при своевременном обращении к врачу и грамотном подходе к терапии.
Основные причины рака желудка:
-
Чрезмерное употребление алкоголя
, в особенности — водки. -
Неправильное питание
. Так, в зоне риска находятся продукты с большим количеством нитратов, нитритов, животных жиров. Стоит тщательно относиться к выбору овощей, их хранению и приготовлению, поскольку именно овощи в рационе человека являются основным источником нитритов и нитратов. Соли азотной кислоты содержат также вяленая и копченая пища, некоторые сыры. -
Курение табака
. -
Предраковые заболевания
: полипы желудка, хроническая язва желудка, хронический гастрит, гипертрофический гастрит (болезнь Менетрие), пернициозная анемия. - Доказана связь бактерии Helicobacter pylori с раком некардиального отдела желудка. У всех заболевших она была обнаружена. Эта бактерия вызывает гистологические изменения слизистой желудка — атрофию слизистой оболочки, кишечную метаплазию и дисплазию эпителия.
Несмотря на достаточно пессимистичную информацию и сложность диагностирования рака желудка, прогноз заболевания может быть положительным. При грамотном лечении онкологии на ранней стадии выздоровление наблюдается у 95% пациентов. Но, если запустить рак желудка до последней стадии, шансов уже не остается, однако при помощи специалистов можно продлить жизнь больного до года. Так что главное, что требуется от человека, особенно находящегося в зоне риска, — наблюдение за своим здоровьем и регулярное посещение врача. Обязательным обследованием для ранней диагностики рака желудка является гастроскопия. Ежегодное прохождение этой процедуры значительно увеличит шансы на своевременную диагностику и лечение, а значит — на полное выздоровление.
Типы онкологии желудка
Международная классификация ВОЗ разделяет рак желудка на две категории: ранний и распространенный. А для морфологической характеристики используется классификация, предложенная еще в 1926-м году. Согласно ей выделяется четыре анатомических типа рака желудка:
-
грибовидный и полиповидный рак
. Он четко отграничен от здоровых тканей, имеет экзофитный рост. -
блюдцеобразный и чашевидный
. У этого типа рака границы имеют ясные контуры, а также приподнятые края. Данная онкология является деструктивной фазой первого типа. -
язвенно-инфильтративный
(язвенноподобный, или изъязвляющийся). В этом случае раковая ткань от желудочной стенки четкими границами не отделена. -
диффузный
. Для этого вида рака желудка характерно утолщение всей стенки органа. Весь желудок — от кардии до привратника — представляет собой толстостенную трубку.
В 1977 году ВОЗ предложила классифицировать рак желудка по
гистологическому строению
. В этом случае выделяются следующие разновидности опухолей:
-
Аденокарцинома
. Этот вид онкологии формируется в железистом эпителии желудка. Аденокарцинома подразделяется, в свою очередь, на высокодифференцированную (образуется высокий цилиндрический эпителий), умереннодифференцированную (более плоские, кубические клетки) и малодифференцированную (выделяется с трудом). -
Плоскоклеточный рак
. Самый нераспространенный тип опухоли. Появляется между слоями железистого эпителия желудка из плоских клеток, напоминающих кожу. -
Железистоплоскоклеточный рак
. Опухоль, в которой есть черты плоскоклеточного рака и аденокарциномы. Данная онкология выявляется сложнее и здесь требуется опытный высококвалифицированный врач, способный дифференцировать этот тип от сочетания опухолей и от больших очагов плоскоклеточной метаплазии. -
Недифференцированный рак
. Опухоль, клетки которой имеют «рассыпной» характер роста. По размеру клетки могут быть мелкими либо крупными (мелко- или крупноклеточный рак соответственно), а также полиморфными — в этом случае присутствуют все переходные формы клеток. -
Неклассифицируемый рак
. Это злокачественное эпителиальное новообразование, развивающееся из многослойного плоского эпителия.
Степень выраженности и специфичности того или иного типа рака желудка постепенно возрастает, если болезнь не начать лечить. На более поздних стадиях следует говорить не только о раке желудка, но и о поражении метастазами соседних и отдаленных органов брюшной полости, лимфоузлов. Опишем, как меняется характер заболевания в зависимости от его продолжительности.
Стадии рака желудка
Врачи выделяют пять стадий течения рака желудка:
Стадия 0
. Предраковая стадия, диагностика которой довольно затруднительна. На этом этапе появляется внутриэпителиальный рак, соответственно, обнаружить раковые, атипичные клетки возможно только во внутреннем поверхностном слое слизистой желудка.
Стадия 1
. Это самая ранняя из стадий рака желудка. В слизистой оболочке появляется опухоль, которая может затронуть мышечный слой, а также проникнуть в единичные лимфатические узлы. Диагностирование рака желудка начальной стадии дает наибольший шанс на полное излечение. Как уже говорилось выше, около 95% пациентов, у которых болезнь обнаружили именно на первой или нулевой стадии, возвращаются после квалифицированной терапии к нормальной жизни.
Стадия 2
. При раке желудка 2-й стадии опухоль прорастает во внешний слой стенки желудка, при этом возможно поражение до 15-ти лимфоузлов. Если диагностировать онкологию на данном этапе, вероятность прожить более пяти лет после курса лечения приближается к 50%.
Стадия 3
. При раке желудка 3-й стадии происходит значительное ухудшение состояния пациента. Опухоль распространяется на серозный и мышечный слои, а также затрагивает близлежащие органы: поперечную ободочную кишку, тонкий кишечник, печень, селезенку, почки и так далее. Лечение рака желудка на данной стадии дает шанс на 5 и более лет жизни только для 15–40% больных.
Стадия 4
. Опухоль охватывает органы, расположенные рядом с желудком, и отдаленные ткани организма. Около 5% больных после лечения рака желудка 4-й стадии с метастазами получают возможность прожить более пяти лет.
Выявление рака на ранних стадиях осложнено тем, что начинается он обычно бессимптомно. Далее могут возникать дискомфорт и боль в животе, тошнота, изжога, рвота, потеря аппетита, нарушения стула, в том числе кровь в фекалиях, потеря веса и высокая утомляемость. Добавим, что в России большинство диагнозов «рак желудка» ставится, когда болезнь достигла 3-й и 4-й стадий — таких пациентов более 70%.
Диагностика
При раке желудка лечение будет максимально эффективным, если своевременно обнаружить болезнь. Чем раньше диагностирована онкология, тем выше процент возвращения к полноценной жизни после операции и комплексной терапии. Конечно же, важно довериться только опытным специалистам, которые владеют всеми современными методиками выявления, дифференциации и лечения именно рака желудка. При диагностике рака желудка используют следующие методы:
Гастроскопия
. С помощью этого метода врачи могут тщательно осмотреть слизистую оболочку желудка, пищевода и двенадцатиперстной кишки, своевременно заметить опухоль, выяснить ее границы, а также взять образцы тканей для исследования. К концу эндоскопа прикреплена маленькая камера, с которой выводится четкое изображение на монитор непосредственно во время исследования. Метод позволяет диагностировать опухоль уже на нулевой и начальной стадиях.
Эндоскопическое ультразвуковое исследование
. Эта процедура осуществляется с помощью небольшого ультразвукового устройства, прикрепляемого к эндоскопу. Оно помогает глубокому исследованию стенок желудка и пищевода. Такой способ с очень высокой точностью показывает границы опухоли.
Рентгеноскопическое исследование
. С помощью введенного сульфата бария можно увидеть раковую нишу в зоне инфильтрации. Данный способ помогает конкретизировать границы и распространение опухоли. Кроме того, если произошло сужение желудка, врачи с помощью этой процедуры определят степень сужения. Это один из самых проверенных способов. Он особо эффективен при инфильтративных формах рака, не имеет большой лучевой нагрузки, а следовательно, безопасен для больного. Кроме того, с помощью рентгена можно увидеть функциональные возможности органов и заметить рецидивы опухоли.
Измерение уровня опухолевых онкомаркеров
. Анализ крови позволяет обнаружить клетки, которые образуются в организме человека, болеющего раком, и отображают степень активности онкологического процесса.
Диагностическая лапароскопия под контролем УЗИ
. Это операция, которая выполняется под наркозом, в ходе нее для осмотра органов брюшной полости через проколы в брюшной стенке вводится камера. Данный способ применяется, если случай неоднозначный, а также если необходимо выявить, проросла ли опухоль в близлежащие ткани, распространились ли метастазы в печень и брюшину.
Компьютерная томография
. Метод дает возможность увидеть толщину стенки органа, а значит, определить стадию рака желудка. Наиболее эффективна томография с введением контрастного вещества, что помогает разглядеть опухолевый инфильтрат и нарушение эластичности стенок желудка.
Исследование ПЭТ/КТ
— позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией, считается самым современным методом диагностики рака. Незаменимо в диагностике и дальнейшем контроле ракового заболевания. ПЭТ/КТ позволяет получить точную и детальную информацию о распространении опухоли и ее локализации посредством детальной визуализации патологических процессов. В соответствии с результатами исследования производится подбор дальнейшей схемы лечения.
Методы лечения рака желудка
На данный момент единственный способ радикального лечения рака желудка — это операция. Очень часто хирургическое вмешательство сочетается с химио- и лучевой терапией.
Хирургическое лечение
Существует несколько подвидов хирургического вмешательства при лечении рака желудка. Если у пациента наблюдаются экзофитные (с четкими границами) опухоли кардиального или антрального отделов желудка, то производится резекция, то есть удаление части органа. Резекция может быть проксимальная (удаление ближайшего к пищеводу отдела), дистальная (удаление выходного отдела). Лечение рака желудка начальной стадии возможно с помощью эндоскопической резекции слизистой, о чем мы уже говорили, описывая эндоскопию как метод диагностики заболевания.
Гастрэктомия
— процедура удаления желудка целиком. По сути, доктор, проводящий операцию, «собирает» пациенту новый желудок, состоящий из петель тонкого кишечника. Онкология рака желудка требует такого лечения, если возникли опухоли тела желудка или его средней части. Этот метод наиболее эффективен на нулевой и первой стадиях рака желудка — его могут применять без дополнительных методов терапии. Далее же необходимо совмещение с химио- и лучевой терапией.
Химиотерапия
Медикаментозное лечение рака желудка назначают как до операции — для подготовки к ней, так и после — для ликвидации дальнейших негативных процессов. Задача химиотерапии — снизить риск образования метастазов, уменьшить размер опухоли. Химиотерапию используют при раке желудка 2-й стадии и последующих, а иногда и на начальном этапе заболевания. Современные методы позволили химиотерапии стать более эффективной, но по-прежнему без дополнительных методов лечения рак не победить. При неоперабельном раке 4-й степени лечение методом химиотерапии позволяет приостановить процесс метастазирования и продлить жизнь пациента.
Таргетная терапия
Самое щадящее лечение рака желудка. При данной процедуре посредством приема лекарств в организм вводятся активные вещества, синтезированные для борьбы с раковыми клетками. Эти вещества хороши тем, что работают точечно, не оказывая влияния на здоровые ткани. Таргетная терапия может работать как самостоятельно, так и в связке с прочими способами лечения, и может применяться при любой степени рака. Препараты таргетной терапии вводятся внутривенно с помощью капельниц.
Радиотерапия
Также часто применяемая процедура, которая «работает» исключительно в связке с хирургическим вмешательством и химиотерапией. С ее помощью минимизируется повреждение здоровых тканей, оказывается точечное воздействие на пораженные органы, снижается интенсивность болей при метастазах. Этот метод лечения применяется обычно после операции, чтобы «убить» оставшиеся раковые клетки или уменьшить очаги метастазов.
Паллиативное лечение
Это терапия, которая не позволяет вылечить пациента, но помогает создать для него максимально возможные благоприятные условия жизни. Обычно рак желудка 4-й стадии предполагает именно такое лечение. Паллиативная терапия предназначена для устранения симптомов, которые приносят больному мучения, — сильной боли, тошноты и рвоты, головокружения, кровотечения.
Если опухоли неудаляемые, то хирург может:
- провести гастростому — искусственный ввод пищевого канала в желудок через брюшную стенку, что позволит кормить больного и продлит ему жизнь;
- сформировать обходное соустье между петлями кишечника и самим желудком — таким образом создастся путь, по которому будет проходить пища, что также продлит жизнь пациента;
- прибегнуть к эндолюминальной лазеротерапии, то есть разрезать опухоль с помощью лазера, вводимого в процессе ФГДС; данный метод применяют, когда новообразование закрывает вход в желудок.
Итак, рак желудка является одним из самых распространенных заболеваний и обладает высоким процентом смертности. Его главная опасность в том, что на ранних стадиях болезнь трудно выявить, а на поздних — лечение лишь продлевает жизнь на несколько лет. Но не стоит впадать в отчаяние, услышав диагноз. Общая тенденция смертности идет на убыль во многих развитых странах. Необходимо сразу же обращаться к высококвалифицированным онкологам, уже обладающим успешным опытом в борьбе с болезнью, вне всякого сомнения, они помогут каждому.