Современные подходы к лечению язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки

Контроль над желудочной кислотной продукцией — краеугольный камень лечения язвенной болезни. Классическая формула начала XX века “нет кислоты — нет язвы” не утратила своей актуальности, наиболее эффективные группы лекарственных препаратов по своему механизму действия направлены на борьбу с кислотностью.
Антацидные препараты
Антацидные препараты были известны еще в глубокой древности. Эта группа лекарств, которые уменьшают кислотность желудочного содержимого за счет химического взаимодействия с кислотой в полости желудка. В настоящее время предпочтение отдается невсасывающимся антацидам, которые представляют собой относительно нерастворимые соли слабых оснований. Невсасывающиеся антациды, как правило, содержат смесь гидрооксида алюминия и гидроксида магния (Алмагель, Маалокс) или представляют собой фосфат алюминия (Фосфалюгель). В отличие от всасывающихся антацидов (сода), у них гораздо меньше побочных эффектов. Они взаимодействуют с соляной кислотой, образуя невсасывающиеся или слабо всасывающиеся соли, тем самым увеличивается рН внутри желудка. При рН больше 4 снижается активность пепсина, и он может адсорбироваться некоторыми антацидами. Кислотная продукция при язве двенадцатиперстной кишки колеблется между 60 и 600 мэкв/сут, у двух третей больных — между 150 и 400 мэкв/сут. Общая суточная доза антацидов должна быть по нейтрализующей способности в пределах 200-400 мэкв, при язвенной болезни желудка — 60 — 300 мэкв.
Расшифровка механизма работы париетальных клеток и регуляции секреции кислоты позволили создать новые классы лекарственных препаратов. Секреция соляной кислоты находится под стимулирующим контролем трех классов рецепторов париетальной клетки: рецепторов ацетилхолина (М), гистамина (Н2), гастрина (G). Путь фармакологического воздействия на мускариновые рецепторы оказался исторически наиболее ранним. Неселективные М-холиноблокаторы (атропин) и селективные М1-антагонисты (пирензепин) утратили свое значение в лечении язвенной болезни с прогрессом лекарственных препаратов других классов, действующих на молекулярном уровне, вмешивающихся в интимные внутриклеточные процессы и обеспечивающих более мощный антисекреторный эффект.
Блокаторы Н2-рецепторов гистамина
Благодаря клиническим исследованиям было установлено, что между заживлением язвы и способностью лекарственных препаратов подавлять кислотность существует прямая зависимость. Заживление язвы детерминировано не только продолжительностью назначения антисекреторных агентов, но и их способностью “удерживать” интрагастральный рН выше 3 в течение заданного времени. Проведенный метаанализ позволил установить, что язва двенадцатиперстной кишки заживет за 4 недели в 100% (!) случаев, если поддерживать интрагастральный рН выше 3 на протяжении 18-20 часов в течение суток.
Несмотря на то, что у больных язвенной болезнью желудка наблюдаются умеренные показатели желудочной секреции, антисекреторная терапия обязательна и для них. Язва желудка характеризуется более медленным заживлением, чем дуоденальная. Поэтому продолжительность назначения антисекреторных препаратов должна быть больше (до 8 недель). Предполагается, что мы вправе ожидать рубцевания язвы желудка в 100% случаев, если интрагастральный рН поддерживается выше 3 на протяжении 18 часов в сутки в течение около 8 недель.
Добиться такого контроля кислотной секреции удалось благодаря блокаторам Н2-рецепторов гистамина париетальных клеток. Эти препараты существенно повлияли на течение язвенной болезни: сократились сроки рубцевания язвы, увеличилась частота заживления язв, уменьшилось число осложнений заболевания.
Ранитидин при обострении язвенной болезни назначается в дозе 300 мг в сутки (однократно вечером или 2 р/сут по 150 мг), при дуоденальной язве обычно на 4 недели, при язве желудка на 6-8 недель. Для предупреждения ранних рецидивов заболевания целесообразно продолжить прием поддерживающей дозы ранитидина 150 мг/сут.
Фамотидин (Квамател) – применяется в меньшей суточной дозе, чем ранитидин (40 и 300 мг соответственно). Антисекреторная активность препарата составляет более 12 часов при однократном приеме. Фамотидин назначается в дозе 40 мг на те же сроки, что и ранитидин. Для профилактики рецидивов язвенной болезни желудка – 20 мг/сут.
Особое значение имеют блокаторы Н2-рецепторов гистамина при терапии кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Их эффект обусловлен угнетением продукции хлористоводородной кислоты и опосредованным уменьшением фибринолиза. При массивных кровотечениях преимущество имеют препараты с парентеральными формами введения (Квамател).
Эффективность антагонистов Н2-рецепторов гистамина обусловлена, в первую очередь, их ингибирующим действием на секрецию кислоты. Антисекреторный эффект циметидина продолжается до 5 часов после приема препарата, ранитидина — до 10 часов, фамотидина, низатидина и роксатидина — 12 часов.
Ингибиторы протонной помпы
Новым шагом в создании антисекреторных препаратов стали ингибиторы Н+,К+-АТФазы париетальных клеток — фермента, собственно, обеспечивающего перенос ионов водорода из париетальной клетки в просвет желудка. Эти производные бензимидазола образуют прочные ковалентные связи с сульфгидрильными группами протонной помпы и навсегда выводят ее из строя. Секреция кислоты восстанавливается только тогда, когда синтезируются новые молекулы Н+,К+-АТФазы. Самое мощное медикаментозное ингибирование желудочной секреции на сегодняшний день обеспечивается именно этой группой препаратов. В эту группу входят препараты: омепразол (Гастрозол), пантопразол, лансопразол и рабепразол.
Производные бензимидазола удерживают значения рН в интервале, благоприятном для заживления язвы желудка или двенадцатиперстной кишки в течение длительного периода времени за 1 сутки. После однократного приема стандартной дозы ингибитора протонной помпы рН выше 4 удерживается в течение 7-12 часов. Следствием столь активного снижения кислотной продукции является поразительная клиническая эффективность этих препаратов. Данные многочисленных клинических испытаний в отношении терапии омепразолом приведены в таблице 2.
Антигеликобактерная терапия
Параллельно с разработками антисекреторных препаратов последней генерации шло накопление научных данных и клинического опыта, которые свидетельствовали о решающем значении мироорганизма Helicobacter pylori в патогенезе язвенной болезни. Лечение, которое позволяет уничтожить H.pylori, эффективно не только в заживлении язвы, но и в предотвращении рецидивов заболевания. Таким образом, стратегия лечения язвенной болезни с помощью эрадикации инфекции H.pylori обладает неоспоримым преимуществом перед всеми группами противоязвенных препаратов: эта стратегия обеспечивает длительную ремиссию заболевания, возможно и полное излечение.
Антигеликобактерная терапия хорошо изучена в соответствии со стандартами доказательной медицины. Большое количество контролируемых клинических испытаний дает основание уверенно пользоваться теми или иными схемами эрадикации. Клинический материал обширен и дает возможность проводить мета-анализ. Приведу результаты лишь одного из мета-анализов, проведенного под эгидой Администрации по лекарственным препаратам и пищевым продуктам США: R.J. Hopkins и соавт. (1996) пришли к выводу, что при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки после успешной эрадикации H.pylori рецидивы при длительном наблюдении наступают в 6% случаев (по сравнению с 67% в группе больных с персистенцией бактерии), а при язвенной болезни желудка — в 4% случаев против 59%.
Современные подходы к диагностике и лечению инфекции H.pylori, отвечающие требованиям доказательной медицины, отражены в итоговом документе конференции, которая проходила в Маастрихте 21-22 сентября 2000 г. Европейская группа по изучению Helicobacter pylori уже во второй раз организовала авторитетное совещание для принятия современного руководства по проблеме H.pylori. Первое Маастрихтское соглашение (1996 г.) сыграло существенную роль в упорядочении диагностики и лечения H.pylori в странах Европейского Союза. За 4 года в этой области знаний достигнут значительный прогресс, что заставило обновить прежние рекомендации.
Второе Маастрихтское соглашение ставит на первое место среди показаний к антигеликобактерной терапии язвенную болезнь желудка и язвенную болезнь двенадцатиперстной кишки, вне зависимости от фазы заболевания (обострение или ремиссия), включая их осложненные формы. Особо отмечено, что эрадикационная терапия при язвенной болезни является необходимым лечебным мероприятием, и обоснованность ее использования при этом заболевании базируется на очевидных научных фактах.
Действительно, уничтожение инфекции H.pylori радикально меняет течение заболевания, предотвращая его рецидивы. Антигеликобактерная терапия сопровождается успешным заживлением язвы. Причем язвозаживляющий эффект обусловлен не только активными противоязвенными компонентами эрадикационных схем (например, ингибиторами протонной помпы или ранитидинвисмутцитратом), но и собственно ликвидацией инфекции H.pylori, что сопровождается нормализацией процессов пролиферации и апоптоза в гастродуоденальной слизистой оболочке. Второе Маастрихтское соглашение подчеркивает, что при неосложненной язвенной болезни двенадцатиперстной кишки нет необходимости продолжать антисекреторную терапию после проведения курса эрадикационной терапии. Ряд клинических исследований показал, что после удачного эрадикационного курса заживление язвы, действительно: не требует дальнейшего назначения медикаментов. Рекомендуется также проводить диагностику инфекции H.pylori у больных язвенной болезнью, получающих поддерживающую или курсовую терапию антисекреторными средствами, с назначением антибактериального лечения. Проведение эрадикации у этих больных дает существенный экономический эффект в связи с прекращением длительного приема антисекреторных препаратов.
Итоговый документ Маастрихтской конференции 2000 г. впервые предлагает планировать лечение инфекции H. pylori, не исключая возможность неудачи. Поэтому предлагается рассматривать его, как единый блок, предусматривающий не только эрадикационную терапию первой линии, но и в случае сохранения H. pylori — второй линии одновременно (табл. 3).
Важно отметить, что число возможных схем антигеликобактерной терапии сокращено. Для тройной терапии предлагается всего две пары антибиотиков, для квадротерапии в качестве антибактериальных агентов предусмотрены только тетрациклин и метронидазол.
Терапия первой линии: Ингибитор протонной помпы (или ранитидин висмут цитрат) в стандартной дозе 2 раза в день + кларитромицин 500 мг 2 раза в день + амоксициллин 1000 мг 2 раза в день или метронидазол 500 мг 2 раза в день. Тройная терапия назначается, как минимум, на 7 дней.
Сочетание кларитромицина с амоксициллином предпочтительнее, чем кларитромицина с метронадзолом, так как может способствовать достижению лучшего результата при назначении лечения второй линии — квадротерапии.
В случае отсутствия успеха лечения назначается терапия второй линии: Ингибитор протонной помпы в стандартной дозе 2 раза в день + висмута субсалицилат/субцитрат 120 мг 4 раза в день + метронидазол 500 мг 3 раза в день + тетрациклин 500 мг 4 раза в день. Квадротерапия назначается, как минимум, на 7 дней.
Если препараты висмута не могут быть использованы, в качестве второго лечебного курса предлагаются тройные схемы лечения на основе ингибиторов протонной помпы. В случае неудачи при проведении второго курса лечения дальнейшая тактика определяется в каждом конкретном случае.
Из рекомендаций Второго Маастрихтского соглашения исключена схема лечения блокатор протонного насоса + амоксициллин + производное нитроимидазола (метронидазол). Эта комбинация привычна для России, где метронидазол в силу своей низкой стоимости и “традиционного” использования в качестве “репаранта” при язвенной болезни является практически неизменным антигеликобактерным агентом. К сожалению, при наличии штамма H.pylori, резистентного к производным нитроимидазола, эффективность данной схемы лечения значительно снижается, что доказано не только в европейских исследованиях, но и в России. По результатам рандомизированного контролируемого мультицентрового исследования, целью которого было оценить и сравнить эффективность двух режимов тройной терапии: 1) метронидазол, амоксициллин и 2) омепразол и азитромицин, амоксициллин и омепразол в эрадикации инфекции H.pylori при обострении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки. Эрадикация инфекции в группе, получавшей метронидазол 1000 мг, амоксициллин 2000 мг и омепразол 40 мг в сутки на протяжении 7 дней была достигнута в 30% случаев (доверительный интервал для вероятности 95% составил 17%-43%). Можно только присоединиться к мнению европейских коллег, которые исключили эту схему из рекомендаций.
К сожалению, эрадикационная терапия инфекции H.pylori не обладает стопроцентной эффективностью. Не со всеми положениями Второго Маастрихтского соглашения можно однозначно согласиться и без вдумчивого анализа перенести их в нашу страну.
Схемы эрадикационной терапии на основе препаратов висмута в настоящее время в Европе используются не очень широко. Однако частота применения препаратов висмута в схемах эрадикации H.pylori варьирует по странам и континентам. В частности, в США схемы тройной терапии, включающие висмут, используются для лечения около 10% пациентов. В Китае схемы с препаратом висмута и двумя антибиотиками находятся на первом месте по частоте назначения. В своей передовой статье в Европейском журнале Гастроэнтерологии и Гепатологии Wink de Boer (1999) справедливо отмечал, что “тройная терапия на основе препаратов висмута, пожалуй, наиболее широко используется в мире, так как это единственная антигеликобактерная терапия эффективная и доступная по экономическим соображениям в развивающихся странах мира, в которых сосредоточено большинство населения планеты”. Также висмут рекомендуется для широкого применения при лечении инфекции H.pylori у детей.
В России из препаратов висмута наиболее широко используется коллоидный субцитрат висмута (Де-нол); проводятся исследования по определению эффективности и безопасности эрадикационных схем с его применением. В 2000 г. были опубликованы результаты исследования, проведенного Российской группой по изучению H.pylori. В данном исследовании эрадикационная терапия включала в себя коллоидный субцитрат висмута (240 мг 2 раза в день) + кларитромицин (250 мг 2 раза в день) + амоксициллин (1000 мг 2 раза в день). Длительность терапии составляла 1 неделю, эрадикация H.pylori была достигнута у 93% пациентов. Список других возможных схем, составленный на основе данных различных клинических исследований, приводится в таблице 4.
Антигеликобактерная терапия должна совершенствоваться, и эти рекомендации имеют существенное значение для ее оптимизации.
Антибиотики, специфически направленные против H.pylori, пробиотики и вакцины могут войти в арсенал антигеликобактерной терапии в будущем, но в настоящее время эти препараты и лечебные подходы находятся в стадии разработки, и практических рекомендаций не существует.
Большой интерес вызывают некоторые новые антибактериальные препараты, которые имеют все шансы в скором времени занять достойное место в общепринятых схемах эрадикационной терапии. Удачным примером для иллюстрации возможностей оптимизации схемы тройной терапии является азитромицин — новый препарат из группы макролидов. Макролидные антибиотики, представляемые в тройных эрадикационных схемах в основном кларитромицином, пожалуй, наиболее эффективны. Поэтому азитромицин в течение ряда лет пытались применять, как один из возможных компонентов терапии, однако в ранних исследованиях использовалась относительно невысокая доза препарата. Увеличение курсовой дозы до 3 г привело к повышению эффективности стандартной семидневной тройной схемы на основе ингибитора протонной помпы до требуемого уровня более 80%. При этом несомненным преимуществом является то, что в составе недельного курса полная доза азитромицина принимается в течение трех дней, причем один раз в сутки. Это удобно для пациента и снижает процент побочных эффектов. Кроме того, в России стоимость азитромицина ниже, чем других современных макролидов.
Рибутин, производное рифамицина S, продемонстировал очень высокую активность против H.pylori in vitro. В комбинации с амоксициллином и пантопразолом рибутин привел к 80%-ной эрадикации у пациентов, как минимум, дважды (!) пролеченных по стандартной тройной схеме.
Несмотря на то, что репутация нитроимидазолов “подмочена” из-за высокого процента устойчивых к ним штаммов H.pylori, исследования этой группы препаратов продолжаются. В опытах in vitro новый нитроимидазол — нитазоксанид оказался высокоэффективен против H.pylori, причем развития вторичной резистентности не наблюдалось. Исследования in vivo должны показать, насколько этот препарат может соперничать с метронидазолом.
В качестве альтернативы многокомпонентным схемам теоретически уже давно предлагалось несколько подходов, например, медикаментозная блокада уреазы — фермента, без которого существование бактерии невозможно, или блокада адгезии микроорганизма к поверхности эпителиальных клеток желудка. Препарат, ингибирующий уреазу, уже создан, его активность в лабораторных исследованиях показана, в том числе и в отношении усиления эффекта антибиотиков, используемых в антигеликобактерной терапии.
Препараты, препятствующие адгезии H.pylori — такие как ребамипид или экабет — исследовались в сочетании с традиционными антигеликобактерными лекарствами. Они статистически достоверно повышали процент эрадикации по сравнению с такой же схемой без мукопротективной поддержки. От использования двойной терапии (ингибитор протонной помпы + амоксициллин) отказались из-за низкой эффективности, а присоединение ребамипида или экабета значительно повышает процент эрадикации инфекции. При выделении штаммов с феноменом полирезистентности, устойчивых и к метронидазолу и к кларитромицину, сочетание экабета или ребамипида с двойной терапией может стать лечением выбора.
Возможности, которые может открыть успешная вакцинация человека против инфекции H.pylori, трудно оценить из-за их масштабности. Успехи в области создания вакцины позволяют надеяться, что вакцинация будет доступной уже в ближайшие годы. Апробируемые вакцины в опытах на животных защищают их от инфицирования H.pylori и родственными видами рода Helicobacter, а в ряде случаев приводят к элиминации микроорганизма. Установлено, что для успешной иммунизации необходимы несколько антигенов H.pylori. Благодаря полной расшифровке генома микроорганизма подбор этих антигенов значительно упрощен. Кроме того, ряд исследований направлены на совершенствование адьювантной системы, что имеет существенное значение для улучшения переносимости вакцины.

Гидроксид алюминия + гидроксид магния–
Алмагель (торговое название)
(Balkanpharma)

Омепразол–
Гастрозол (торговое название)
(ICN Pharmaceuticals)

Коллоидный субцитрат висмута–
Де–нол (торговое название)
(Yamanouchi Europe)

Фамотидин–
Квамател (торговое название)
(Gedeon Richter)