Скорость роста рака желудка

Часть 2. РАК ЖЕЛУДКА

Патогенез и динамика опухолевого роста

Общие положения

Для объяснения патогенеза злокачественных новообразований предложены две гипотезы, каждая из которых применима также к опухолям желудка. Гипотеза «множественных случайных ударов» предполагает многократные случайные воздействия, ведущие к мутационным изменениям в одной клетке или в клеточной популяции, вследствие чего происходит злокачественная трансформация. Гипотеза «нарушенной дифференциации» предполагает последовательный процесс, который постепенно развивается, напоминая эмбриогенное развитие органа мишени. Эта гипотеза объясняет, почему карцинома связана с более примитивно устроенным типом эпителия, как, например, при кишечной метаплазии и эпителиальной дисплазии, и почему пораженная слизистая оболочка продуцирует эмбриональные антигены.

Недавно Farber с сотр. [17], основываясь на опытах с экспериментальной карциномой печени [87], предложили теорию, которая объединяет обе альтернативные гипотезы. Воздействие канцерогенов ведет к появлению устойчивой к канцерогену клеточной популяции, которая начинает пролиферировать (начало озлокачествления) и преобладать над нормальной клеточной популяцией, функционирование которой тормозится канцерогеном. Одни из пролиферирующих клеток способны нормально делиться, а другие не способны. Последние остаются незрелыми (что содействует процессу малигнизации) и в конечном итоге подвергаются злокачественной трансформации. Применима ли эта теория к патогенезу РЖ, покажет будущее.

Морфологические типы рака желудка

Предпринималось много попыток классифицировать РЖ, но только в последние годы предложены классификации, в которых сочетаются этиопатогенетические и клинические аспекты заболевания. Известны классификации Mulligan [67], Lauren [56] и подкомитета ВОЗ [108]. Все эти классификации выделяют большую группу карцином желудка с морфологическими признаками эпителия кишечного типа (интестинальный, или аденоматозный тип). Кроме того, все классификации выделяют карциномы, образованные перстневидными клетками (рис. 41, а, б). Разделение рака желудка на интестинальный и диффузный типы наиболее четко представлено Lauren [56], который предлагает, кроме двух основных типов, выделять еще промежуточные формы.

Характеристика двух основных типов РЖ представлена в табл. 26, в которой ясно показаны их эпидемиологические и генетические особенности.

Карцинома желудка в молодом возрасте

Недавно опубликованные данные японских авторов и наши собственные наблюдения подтверждают различную природу двух морфологических типов РЖ. Японские исследователи [98,. 111] изучали течение РЖ на больших группах больных моложе 30 лет. В большинстве случаев выявлена карцинома диффузного типа. Эндоскопически опухоль локализовалась, как и вообще диффузный РЖ, главным образом в теле или на границе антрального и фундального отделов и представляла собой язвенное поражение. Соотношение между числом мужчин и женщин среди молодых больных было такое же, как и при диффузном раке вообще. С этих позиций РЖ У молодых существенно отличался от РЖ пожилых, представленного преимущественна интестинальным типом.

Рис. 41. Два основных типа рака желудка по классификации, предложенной Lauren.

а — интестинальный тип с хорошо выраженным железистым рисунком;

б — диффузный (перстневидно-клеточный) тип. Окраска АВ (рН 2,5-) PAS (Х300).

Рак желудка и гастрит

Гастрит некоторым образом генетически связан с диффузным РЖ. Kekki с сотр. [52] обследовали близких родственников больных РЖ и соответствующую контрольную группу методом вероятностного математического анализа. Оказалось, что число случаев гастрита у родственников пробандов с интести-нальным типом РЖ было таким же, как в контрольной группе; при диффузной карциноме этот показатель снижается при увеличении возраста пробанда. Другими словами, возникновение диффузного рака в молодом возрасте, т. е. выраженная предрасположенность к диффузному РЖ, сочетается с предрасположенностью к гастриту у родственников, и наоборот, низкая предрасположенность к диффузному раку у пробанда связана «с низкой предрасположенностью к гастриту у родственников. Эти данные подчеркивают генетическую связь между гастритом и диффузным раком. Это положение представляется правильным еще и потому, что имеются доказательства участия генетических механизмов в развитии как диффузного рака [57], так и гастрита [93, 102]. С другой стороны, диффузная карцинома желудка, особенно на ранних стадиях, редко сочетается с выраженными атрофическими изменениями и сопутствующей кишечной метаплазией [80], что противоречит концепции прямой этиопатогенетической связи этих двух состояний. Наши собственные данные подтверждают эту точку зрения. На рис. 42 показано, что кривая, отражающая зависимость частоты обнаружения кишечной метаплазии в окружающих опухоль диффузного типа тканях от возраста, идентична кривой, полученной при обследовании условно здорового финского населения. Следовательно, кишечная метаплазия не имеет этиопатогенетического значения для развития диффузного типа РЖ. Более связанный с внешним воздействием интестинальный тип РЖ, по-видимому, прямо зависит от атрофического гастрита и кишечной метаплазии [18, 19, 20,26,29].

Рис. 42. Частота обнаружения кишечной метаплазии (КМ) в слизистой оболочке, окружающей карциному желудка диффузного типа (темные кружки), и у лиц, выбранных среди финского населения (358 человек; светлые кружки) в зависимости от возраста.

Развитие заболевания

Поскольку в большей части случаев рак желудка развивается как последовательный процесс, естественное течение заболевания от момента возникновения до смерти должно составлять длительный период времени. Как показали продолжительные целенаправленные наблюдения и оценка существенных эпидемиологических признаков [39, 43], такие предраковые состояния, как атрофический гастрит с метаплазией и пернициозная анемия, протекают очень медленно. Прогрессирование заболевания с начала до критической точки Хатчинсона — это медленный процесс, и пройдет еще много времени, пока опухоль будет видна макроскопически. Так, если атрофические изменения с метаплазией и дисплазией развиваются в оперированном желудке уже через год после операции [21, 83], то карцинома может появиться не раньше, чем через 10—30 лет.

Во многих случаях даже макроскопически различимая опухоль развивается довольно медленно. Нужно сказать, что данные о развитии опухолевого процесса на ранних стадиях, к сожалению, скудны. Gutman [27] более 20 лет наблюдал рентгенологически изъязвления, злокачественность которых была-. в дальнейшем доказана. Недавно Yamaha [18] описал 3 случая; раннего рака, прослеженные в течение 17—31 года. Kawai, Miyaoka и Kohli [51] наблюдали 14 больных с язвенными поражениями желудка около 3 лет, а другие японские авторы — 2 аналогичных случая в течение 8 лет [18]. Во всех сообщениях указывается на медленное прогрессирование раннего рака. Эти факты соответствуют данным, полученным в Японии при массовом обследовании больших групп населения. Большинство опухолей, выявленных при скрининге, соответствовало предложенным Борманом типам раннего изъязвленного рака. В соответствии с основными динамическими закономерностями скорость прогрессирования обратно пропорциональна распространению начальных или промежуточных форм заболевания в популяции в целом. Если эти законы применимы к РЖ, то широкое распространение ранних форм рака, выявляемое при скрининге, должно указывать на медленное прогрессирование таких состояний [75].

Динамика опухолевого роста

Развитие эндоскопии и авторадиографии позволило получить-новые интересные данные о динамике РЖ. Изучение роста опухоли [18, 51] показало, что ранняя стадия РЖ длится от 555 до 3076 дней в отличие от стадии метастатических поражений; (17—90 дней). Таким образом, скорость роста злокачественной опухоли желудка в поздних стадиях более чем в 30 раз превышает таковую на ранних стадиях. Действительно, если прогрессирование заболевания в предзлокачественный период длится десятилетиями, на ранних стадиях — годами, то на последнем этапе развития — месяцами. Выраженное ускорение роста опухоли по мере ее развития составляет характерную черту динамики этого заболевания. Существует явное несоответствие между продолжительностью раннего периода и периодом жизни -эпителиальной клетки: для нормальной эпителиальной клетки это время равно 1 дню [59], при кишечной метаплазии— 1,5 дня [19], а для опухолевой клетки — от 4 до 15 дней [18]. Такой контраст объясняется характером роста опухоли [18]. Она растет по поверхности, подвергаясь пептическому действию желудочного сока. Кроме того, имеет значение реакция макроорганизма на опухоль в ранних и поздних стадиях. К сожалению, возможности изучить способность организма реагировать на опухоль очень ограничены.

Реактивность организма

Способность организма защищать себя, восстанавливать нарушенный синтез ДНК после воздействия мутагенов должна быть очень высокой, иначе биологические виды не смогли бы оставаться неизменными, несмотря на мутагенные влияния, в течение многих миллионов лет. Хотя существование защитных механизмов не подлежит сомнению, понимание их пока ограничено; известно, что существует своего рода «система тревоги», которая первой вступает в действие при контакте организма с мутагенным канцерогеном. Предложено несколько методов оценки восприимчивости организма к действию канцерогенов, например измерение скорости обмена ДНК и определение орнитиндекарбоксилазы. Применение этих методов в клинической практике, однако, пока спорно и обсуждение их не входит в задачи этой статьи.

Исследование иммунного ответа организма на злокачественное перерождение и опухолевый рост дало противоречивые результаты [95]; имеются некоторые факты, свидетельствующие о влиянии на прогноз РЖ местной реакции макрофагов и иммунокомпетентных круглых клеток [47, 84]. Известно также о снижении иммунологической реактивности организма в поздних стадиях злокачественного процесса [13, 66], чем можно было бы объяснить разницу в скорости роста опухоли на разных стадиях ее развития.

Важно подчеркнуть, что изложенные выше данные о течении карциномы желудка основаны на небольшом материале, а поскольку речь идет о различных типах карцином желудка, то полученные результаты можно оценить как неудовлетворительные. Следует оценить наши знания о развитии РЖ как весьма ограниченные. Длительные последовательные наблюдения могли бы дать соответствующую информацию, но обширные исследования были проведены только в Японии, и лишь небольшое число случаев прослежено до сих пор в течение относительно короткого времени. Медленное развитие опухоли открывает возможности влиять на течение болезни; этот аспект проблемы будет обсужден в следующем разделе.