Рак желудка амплификация гена

Факторы риска
 рака желудка

  Высокое потребление соли является установленным фактором риска рака желудка (РЖ). Примечательно, что приём соли, в отличие от многих других ингредиентов пищи, поддаётся объективной оценке, например посредством соответствующего анализа суточной мочи.

Предполагается, что соль индуцирует экспрессию генов воспалительного ответа в слизистой желудка. Помимо соли, гастроканцерогенное действие приписывается некоторым другим пищевым консервантам. Считается, что употребление солений стало заметно снижаться во второй половине ХХ века, вследствие повсеместного внедрения бытовых холодильников.

Изменение онкогенов
Ген EGFR (HER1) кодирует рецептор эпидермального фактора роста, являющийся мембранной тирозинкиназой и участвующий в регуляции множества клеточных процессов. Гиперэкс прессия данного гена наблюдается практически во всех опухолях эпителиального происхождения. Карциномы желудка экспрессируют EGFR почти в половине случаев. Причастность EGFR к патогенезу РЖ указывает на возможность использования ингибиторов данного рецептора для терапии злокачественных новообразований желудка.
Близкий гомолог EGFR, онкоген HER2 (ERBB2), был первоначально идентифицирован в опухолях молочной железы. Амплификация и гиперэкс прессия данного гена является относительно специфическим событием для карцином молочной железы и практически не встречается в опухолях других локализаций. Рак желудка представляется одним из немногих исключений: активация HER2 отмечается примерно в 10-15% злокачественных новообразований этого органа и коррелирует с агрессивным течением заболевания. Подобное наблюдение яви лось основанием для клинических испытаний специфических гуманизированных HER2 специфичных антител – препарата Герцептин; предполагается, что Герцептин может улучшить результаты лечения больных HER2 позитивной формой рака желудка.

Практически все опухоли отличаются активацией системы ангиогенеза. Одним из ключевых регуляторов ан гиогенеза является фактор роста эндотелия (VEGF), который уже упоминался выше. Установлено, что гиперэкс прессия VEGF ассоциирована с плохим прогнозом заболевания. В настоящее время несколько ингибиторов ангиогенеза проходят оценку клинической эффективности по отношению к РЖ; весьма вероятно, что антиангио генная терапия вскоре войдёт в стандарты лечения этого заболевания.

В литературе, посвящённой молекулярным аспектам рака желудка, достаточно часто упоминается онкоген K sam. Этот ген кодирует рецептор фактора роста фибро бластов (FGFR2, fibroblast growth factor), расположенный на поверхности клетки и обладающий тирозинкиназной активностью. Этот рецептор представлен в избыточных количествах примерно в одной трети случаев диффузного РЖ. Терапевтические ингибиторы K-sam в настоящее время успешно проходят предклинические испытания. Ген FGFR2 недавно привлёк огромное внимание исследователей в связи с достаточно неожиданным открытием: оказалось, что полиморфизм этого гена участвует в формировании предрасположенности к раку молочной железы, причём обнаруженная ассоциация характеризуется уникальной межлабораторной воспроизводимостью.

Одним из наиболее известных генов супрессоров является ген р53. Он выполняет множество различных функций. В частности, продукт гена р53 участвует в распознавании химических повреждений ДНК. В случае нарушения структуры ДНК ген р53 передаёт соответствующую информацию защитным системам клетки, отвечающим за репарацию (восстановление) ДНК. При невозможности репарации ДНК клетка совершает суицид, направленный на предотвращение персистенции мутированных (потенциально злокачественных) клонов. Инактивация гена р53 или его мишеней представляется одним из обязательных условий опухолевой прогрессии. В карциномах желудка ген р53 подвергается инактивации посредством микромутаций, а также вследствие делеции соответствующего локуса хромосомы 17.

Нарушение функционирования супрессорных генов в опухолях желудка зачастую происходит в связи с метилированием их промоторных областей. Одно из оснований ДНК – цитозин – может существовать как в метилированной, так и в неметилированной формах. Метилирование цитозинов, расположенных в регуляторных областях соответствующих генов, ассоциировано с подавлением их транскрипции. Механизм метилирования может быть сопряжён с инактивацией генов мисматч репарации ДНК, например hMLH1, приводящей к фенотипу микросателлитной нестабильности (microsatellite instability, MSI).

Один из генов, ассоциированный с наследственным РЖ, уже идентифицирован. Им является ген CDH1, расположенный на хромосоме 16 и кодирующий E-кадхерин. E-кадхерин представляет собой молекулу адгезии, участвующую в формировании межклеточных контактов. По мимо этого, E-кадхерин играет роль в процессах переда чи сигналов от мембраны к ядру. Инактивация гена CDH1 может наблюдаться не только в наследственных, но и в спорадических РЖ, и ассоциирована преимущественно с диффузной разновидностью опухолей.

Наследование генетической предрасположенности к РЖ происходит по аутосомно-доминантному типу. Носителями такой мутации могут быть только гетерозиготы (по-видимому, гомозиготные случаи мутации CDH1 являются нежизнеспособными). Таким образом, лишь половина детей поражённых индивидуумов наследуют мутированный ген, в то время как остальные 50% получают интактный аллель CDH1 и остаются совершенно здоровыми.

Пенетрантность (вероятность фенотипического проявления) мутаций CDH1 достаточно высока – она достигает 75-95%. Здоровым лицам с генетическими нарушениями CDH1 рекомендуется регулярно проходить эндоскопическое обследование желудка на предмет ранней диагностики РЖ, а в исключительных случаях – рассматривать вопрос о профилактической гастрэктомии. Видимо, дефекты гена CDH1 объясняют не более одной трети случаев наследственного рака желудка.

Для лечения хеликобактера Вам поможет вот такой народный рецепт, важной составляющей которого являются травы противовоспалительного действия – природные антибиотики:
1. В равных количествах смешайте цветки календулы, тысячелистника обыкновенного и траву зверобоя. Возьмите пару столовых ложек смеси и добавьте 500 грамм кипятка. Дайте настояться примерно 40 минут, после этого процедите. Принимайте за 30 минут до еды не менее четырех раз в день. Среднее количество отвара, рассчитанное на один прием, составляет примерно 100 грамм.
Прекрасным оружием против микробов служит прополис.

2. Десять капель спиртовой настойки прополиса (ее можно без проблем приобрести в аптеке) разведите в 100 граммах воды. Полученный раствор принимайте весь курс лечения за 1 час до еды.
Весь курс составляет в среднем 2 месяца: первый месяц принимайте настой трав, второй – прополис. Такова схема лечения хеликобактера И еще одно важное правило: придерживайтесь диеты. Исключите из рациона все копченое, соленое, острое, жареное. Правила достаточно простые, сложного нет ничего и только при условии, что Вы будете их соблюдать, в скором времени Вы почувствуете облегчение. Постепенно будут приглушаться болевые ощущения, а потом и вовсе пропадут.

Несколько простые рецепты:
1. Каждое утро выпивайте один белок свежего яйца. После приема не ешьте в течение двух часов.
2. Вот такая смесь тоже отлично помогает при заболевании желудка и двенадцатиперстной кишки: разведите 1 яичный белок с одинаковым количеством сахарной пудры и растительного масла (по 1 столовой ложке) . Храните получившуюся массу в холодильнике и принимайте одну столовую ложку на голодный желудок. Уже после пары приемов станет заметно легче.
3. Отожмите свежий свекольный сок. дайте ему настояться в открытой емкости примерно два часа. Затем разведите сок пополам с водой. Разбавленный свекольный сок выпивайте по 100 грамм каждые два часа.
4. Замечательным средством при данных заболеваниях является сироп шиповника. Просто принимайте по 1 чайной ложечке сиропа в течение месяца. После этого сделайте перерыв сроком на 2 недели и снова повторите курс лечения. И вкусно и очень полезно!

Врачи хорошо знают, даже комбинированная длительная антибиотика терапия не всегда дает желаемого успеха. Я в своем почти полувековом практике крепко убедился в том, что хеликобактерейный гастрит, язву и рака нужно сразу начинать лечить сложными бальзамами и терьяками. Только в этом случае можно добиться полнейшей победы над хеликобактериемией. 

Для лечения хеликобактерейной инфекции желудочно-кишечного тракта чаще используется из моих бальзамов АРЭ1, «Катта дори», салат-бальзам «Афродизиак», «Кахрабоий Эргашака», «Амигдалиномед», «Огромпомощь», бальзам-терьяк «Айнуш-шифо», «Столетник Эргашака», «Маклюрамед». Для выраженной холодной натуре бальзам «Zanjabil», а бальзам «Achchiq dory» в гомеопатических разведениях применяется, а для печения явной горячей натуры бальзам «Хиндабо», «Арпамед» подбирается. Все бальзамы больному длительно дается соответствующими соками, сиропами и отварами надлежащих трав подобранных по биорезонансному тесту или при помощи маятника.

 Конечно, еще обязательно нужно временами со мной связываться и взять соответствующие рекомендации. А когда начинался раковый процесс в ЖКТ, то с бальзамами еще нужно сочетать биорезонансную и мультирезонансную лечению у меня с сопровождением духовно-телесным очищением, и иногда лечение сочетается с хирургическим удалением опухоли, после которого опять же продолжается долгое лечение бальзамами, чтобы избежать рецидива болезни.  

Таргетная терапия рака желудка

    Рак желудка является самым распространенным злокачественным новообразованием в мире. На момент постановки диагноза примерно в 50% случаев заболевание находится за пределами основной локализации и/или метастазирует в другие органы и лимфатические узлы.

Основными методами лечения рака желудка являются:

— радикальный метод – хирургическое лечение (доступен для не более половины всех обследуемых пациентов ввиду распространенности злокачественного процесса на момент постановки диагноза);

— основной метод лечения для пациентов на стадии метастазов – химиотерапия. На протяжении десятилетий цитотоксические препараты были основным методом лечения, однако выраженная их токсичность требует новых и более безопасных методов лечения;

— новый и, зачастую, более предпочтительный подход – таргетная терапия – прицельное воздействие на молекулы, связанные с пролиферацией, прорастанием опухоли и образованием метастазов.

Таргетная терапия рака желудка может включать в себя, как комбинацию таргетных препаратов с цитотоксическими препаратами, так и монотерапию препаратами, нацеленными на молекулярные мишени опухоли.

За последние десятилетия изучена вовлеченность в патогенез (механизмы роста и развития) рака желудка множественные генетические изменения, хромосомные абберации, мутации  генов и измененные молекулярные сигнальные пути. Некоторые из этих изменений поддаются фармакологическому воздействию.

Рассмотрим основные механизмы таргетного (прицельного) воздействия при раке желудка:

     1. Ингибирование рецептора человеческого эпидермального фактора роста типа 2.

При этом механизме используется повышенная экспрессия и амплификация HER2. Рецептор  HER2 вовлечен в передачу сигнала, приводящего к росту клеток и их дифференцировке (делению). Повышенная экспрессия этого белка определяется у 7-34% пациентов с раком желудка. Исследования показали, что анти-HER2 терапия имеет значимую противоопухолевую активность. Наиболее распространенный подход, нацеленный на HER2, заключается в его ингибировании моноклональными антителами (пертузумаб и трастузумаб) или с помощью ингибиторов тирозинкиназ (лапатиниб). Оба этих пути были исследованы и активно применяются в 24 странах. В исследованиях участвовали пациенты как с ранее не леченной метастатической или местно-распространенной неоперабельной аденокарциномой желудка, так с опухолями без метастазов.

Клинические исследования TOXAG, HerFLOT, RTOG 1010 оценивали роль трастузумаба в сочетании с химиотерапией и сыграли значительную роль в оценке эффективности данного препарата.

     2. Ингибирование рецептора эпидермального фактора роста.

Рецептор EGFR связывает внеклеточные белковые лиганды (участки)  семейства EGF. Уровень его экспрессии повышен при нескольких новообразованиях желудочно-кишечного тракта. В 30-50% всех опухолей желудка и гастроэзофагеального соединения встречается повышенная экспрессия гена EGFR. В этих случаях она связана с более старшим возрастом пациента, более агрессивной гистологией и более поздней стадией опухолевого заболевания.

Наиболее распространенным подходом к ингибированию EGFR является использование моноклональных антител, таких как цетуксимаб, панитумумаб и матузумаб или ингибиторово тирозинкиназы (гефитиниб, эрлотиниб). Оба этих подхода достаточно изучены в клинических исследованиях у пациентов с раком желудка и активно применяются во многих странах мира.

     3. Ингибирование факторов роста эндотелия сосудов или антиангиогенез.

Ангиогенез является важным аспектом развития, роста и выживания любой опухоли.

               VEGF (фактор роста эндотелия сосудов) играет ключевую роль в контроле ангиогенеза, роста опухоли и метастазирования, что делает его привлекательной мишенью для терапевтического воздействия. Уровень VEGF в сыворотке крови был связан с метастазированием и более неблагоприятным исходом для опухолей желудка и гастроэзофагеального соединения.

Множество препаратов было разработано для таргетного воздействия на сигнальный путь VEGF, включая моноклональные антитела и ингибиторы тирозинкиназы.

Одним из достаточно изученных моноклональных антител, нацеленных на рецептор фактора роста эндотелия сосудов является бевацизумаб. Он был тщательно изучен и оценен в качестве монотерапии и в сочетании с химиотерапией для многих видов опухолей. При этом доказан его эффект значительного усиления противоопухолевого действия.

Проведено множество клинических исследований, одним из значимых рандомизированных исследований было AVAGAST. Это исследование проведено в 17 стран мира для оценки эффективности добавления бевацизумаба к химиотерапии. Выявлены более высокие показатели положительных ответов по сравнению с пациентами, не получающих бевацизумаб. Для более точных результатов дополнительно были оценены такие ангиогенные факторы, как EGFR, VEGF-A, VEGFR1, VEGFR2 и нейролипин. В результате проведенных исследований были отмечены не только эффективность добавления бевацизумаба к химиотерапии, но и потенциально важные дополнительные биомаркеры с предсказательными свойствами в отношении бевацизумаба.

   Другим подходом для прицельного воздействия на сигнальный путь VEGF заключается в использовании неспецифических ингибиторов тирозинкиназ, которые воздействуют как на рецептор VEGF, так и на рецепторы FLT-3, c-kit и RET. К ингибиторам тирозинкиназ относятся такие препараты как Сунитиниб, Сорафениб, Пазопаниб, Вандетаниб, Телатиниб и Рамуцирумаб. Многие из этих препаратов доказали свою эффективность при сочетании с химиотерапией и в монорежиме у больных с раком желудка.

     4. Ингибирование инсулиноподобного фактора

При этом механизме изучена экспрессия рецептора IGF-1R на поверхности клетки и фосфорилирование внутриклеточных субстратов, что в свою очередь ведет к активации сигнальных путей MAPK и PI3K/Akt, содействующих росту опухоли, прогрессии и инвазии при раке желудка.

     5. Ингибиторы тирозинкиназы фактора роста фибробластов

При этом механизме задействован рецептор FGFR, котрый несет функцию пролиферации, дифференцировке, подвижности и трансформации клеток. FGFR2 амплифицирован в случае плохо дифференцированного фиброзного рака желудка со злокачественным фенотипом, что делает этот рецептор многообещающей молекулярной мишенью для действия лекарственных препаратов.

     6. Ингибиторы тирозинкиназы c-Met

Мембранный рецептор Met необходим для эмбрионального развития и заживления ран. Он экспрессируется эпителиальными и эндотелиальными клетками. Наличие повышенной экспрессии c-Met и активирующих мутаций в гене было подтверждено для рака желудка. И нарушение его регуляции было связано с неблагоприятным исходом для пациента. Ингибирование c-Met применяется у ряда пациентов с многообещающими результатами.

     7. Ингибирование клеточного цикла, их подразделяют на следующие механизмы:

— Ингибиторы Polo-подобных киназ

Polo-подобные киназы вовлечены в пути сигнальной трансдукции, приводящие к формированию и изменению веретена деления. Таким образом они задействованы в регуляции клеточного цикла и митоза (деления клеток). Повышенная экспрессия PLK-1 связана с накоплением генов, имеющих отношение к пролиферации и онкогенов. Она отмечается при многих злокачественных новообразованиях, в том числе и раке желудка.

Ингибирование PLK-1 ведет к подавлению роста злокачественных клеток и их гибели (апоптозу). К тому же, PLK-1 является и прогностическим маркером. Пациенты с PLK-1-позитивными опухолями имеют больше метастазов в лимфатических узлах и диффузную структуру опухоли и, соответственно, более неблагоприятный прогноз по сравнению с PLK-1-негативными опухолями. Лечение ингибиторами PLK показало положительный эффект в ряде случаев в виде стабилизации заболевания.

— Ингибиторы киназы Aurora

Являются важными регуляторами пролиферации клеток. Повышенная экспрессия этого вида киназы приводит  к нестабильности хромосом при раке желудка. Важно отметить, что киназа Aurora А ингибирует апоптоз (запрограммированную гибель клетки), вызываемый лекарственными препаратами, что приводит к лекарственной резистентности (устойчивости) и выживанию раковых клеток, что транслируется в плохой клинический исход. Поэтому воздействие на этот сигнальный путь может привести к значительному повышению эффективности проводимого лечения.

— Ингибирование циклин-зависимой киназы

Они принимают участие в регуляции клеточного цикла. Флавопиридол ингибирует рост клеток опухоли, индуцирует апоптоз, подавляет ангиогенез и потенцирует эффект химиотерапии при раке желудка. Данный метод эффективен в сочетании с комбинацией препаратов FOLFIRI примерно в 40% случаев.

Ингибиторы убиквитин-протеосомального сигнального пути

Этот сигнальный путь играет важную роль в регуляции клеточного цикла, транскрипции, передаче сигнала и транспорте белков.

Бортезомиб является мощным ингибитором протеосом в отношении ряда солидных опухолей. Проведенные ряд исследований препарата показали высокую эффективность лечения с применением Бортезомиба в сочетании с химиотерапией. Однако, дальнейшее изучение препарата не показывало значительных клинических эффектов и стабилизация заболевания отмечалась лишь в 23% случаев.

     8. Ингибирование сигнального пути киназы фосфатидил-инозитол-3,4,5-трифосфата

Аномальная экспрессия белка PTEN при раке желудка обнаруживается в 11% случаев и связана с дифференцировкой опухоли, поздней стадией опухолевого процесса и химиорезистентностью.

Эверолимус – пероральный ингибитор белка-мишени рапамицина, показавший противоопухолевую активность у пациентов Японии с раком желудка. Однако, дальнейшее изучение и применение этого препарата не показало существенного преимущества по сравнению с контрольной группой.

     9. Ингибиторы белка теплового шока 90 (HSP90)

При раке желудка экспрессия HSP90 напрямую связана с ростом опухоли и метастазированием в лимфатические узлы. Отрицательная регуляция HSP90 может увеличить чувствительность опухолевых клеток к лекарственным препаратам.

Препарат STA-9090 является мощным ингибитором HSP90 нового поколения. Он показал большую активность и улучшенные показатели безопасности по сравнению с другими фармакологическими веществами. Этот факт дал обоснование для проведения дальнейших исследований препарата в клинической практике при лечении рака желудка.

     10. Ингибиторы поли(АДФ)-рибозополимеразы

Ингибиторы PARP действуют путем предотвращения репарации (соединения с восстановлением) одноцепочечных разрывов ДНК, что в свою очередь приводит к клеточной гибели. Эти препараты показали свою высокую эффективность в отношении рака, в особенности у пациентов с мутацией BRCA.

     11. Ингибирование протеинкиназы С

Протеинкиназа С явялется ферментом, которая контролирует функцию других белков. Ингибитор протеинкиназы С Бриостатин-1 проходил клинические исследования вместе с паклитакселом для лечения опухолей пищевода и желудка. Была отмечена высокая эффективность такого действия, однако из-за выраженных побочных действий дальнейшее применение было ограничено.

     12. Ингибиторы деацетилазы гистонов (HDAC)

Повышенная экспрессия генов деацетилазы гистонов (HDAC) играет ключевую роль в развитии ряда злокачественных опухолей, в том числе рака желудка. Известно 18 типов ферментов HDAC, которые условно разбили на 3 класса. Есть определенные основания полагать, что повышенная экспрессия ряда этих ферментов при опухоли желудка связана с агрессивным фенотипом и распространением ее в лимфатические узлы.

Действие ингибиторов HDAC основано на связывании ионов цинка, необходимое для каталитической функции фермента HDAC. А различная активность и специфичность этих препаратов ведет к выраженным как токсическим, так и терапевтическим эффектам. Препарат Вориностат, официально одобренный FDA (Food and Drug Administration – Управление за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов в США) для лечения злокачественных гематологических заболеваний показал высокую терапевтическую эффективность у пациентов с раком желудка. В настоящее время проводятся дополнительные клинические исследования Вориностата в сочетании с капецитабином и цисплатином для терапии первой линии метастатического или рецидивирующего рака желудка.

Из описанных выше механизмов и сигнальных путей видно, что существует достаточно примеров успешного таргетного воздействия при раке желудка препаратами, официально одобренными и применяемыми в большинстве стран мира. Затруднения, связанные с ограниченным количеством биомаркеров несколько ограничивают применение ряда таргетных препаратов. Поэтому самым эффективным становится персонализированный подход в таргетной терапии рака желудка.

 В медицинском центре «АСС Медикал» мы применяем официально одобренные, оригинальные таргетные препараты, подбирая их под каждого пациента, как в комбинации с химиотерапией, так и в монорежиме.

                                                                                                                                                                                                                                                     Статью подготовил С.С. Астафуров

Запись на консультацию врача по телефону 8 (495) 728 02 78