Рак желчного пузыря классификация
Рак желчного пузыря – злокачественная опухоль (чаще аденокарцинома или плоскоклеточный рак) тканей желчного пузыря. Рак желчного пузыря протекает с болями в правом подреберье, тошнотой, рвотой, потерей массы тела, желтухой. При диагностике рака желчного пузыря учитываются данные УЗИ, пункции желчного пузыря, холецистографии, КТ, МРТ, РХПГ, диагностической лапароскопии. С целью радикального лечения рака желчного пузыря необходимо проведение холецистэктомии, резекции правой доли печени, иногда – панкреатодуоденэктомии.
Общие сведения
Рак желчного пузыря встречается в 2-8% наблюдений. В гастроэнтерологии, среди злокачественных новообразований органов ЖКТ, рак желчного пузыря занимает пятое место. Опухолевый процесс в желчном пузыре выявляется преимущественно у женщин старше 50 лет. По морфологическому типу первичный рак желчного пузыря в 70-80% представлен аденокарциномой различной дифференцировки, в остальных – плоскоклеточным или папиллярным раком.
Опухолевый рост обычно начинается в области дна пузыря или его шейки; в дальнейшем распространяется на холедох и пузырный проток, печень, прилежащие анатомические структуры (желудок, двенадцатиперстную кишку, толстый кишечник). Рак желчного пузыря часто сочетается с раком внепеченочных желчных путей. Метастазирование рака желчного пузыря чаще всего происходит в регионарные лимфоузлы, печень, брюшину, сальник, яичники, плевру.
Рак желчного пузыря
Причины
Две трети случаев рака желчного пузыря развивается на фоне длительного предшествующего течения желчнокаменной болезни или хронического холецистита. Наиболее часто опухоль возникает в кальцифицированном желчном пузыре. Считается, что канцерогенезу способствует травмирование слизистого слоя пузыря перемещающимися желчными камнями.
К фоновым заболеваниям, предрасполагающим к возникновению рака желчного пузыря, относят полипы и кисты желчного пузыря, кальциноз, сальмонеллез, хеликобактерную инфекцию. В группу повышенного риска по развитию рака желчного пузыря входят курильщики, люди, страдающие ожирением, злоупотребляющие алкоголем, контактирующие с химическими канцерогенами, питающиеся преимущественно жирной и жареной пищей.
Классификация
Клиническая классификация по системе TNM выделяет следующие стадии рака желчного пузыря.
- Tis – преинвазивный рак желчного пузыря
- Т1 – прорастание опухолью слизистого (Т1а) или мышечного слоя (T1b) стенки желчного пузыря
- Т2 – инвазия стенки желчного пузыря вплоть до серозного слоя; инфильтрация в печень отсутствует
- ТЗ – прорастание опухолью серозной оболочки с распространением на висцеральную брюшину или печень (глубина инвазии до 2 см)
- Т4 – инвазия в печень на глубину более 2 см либо прорастание в другие органы (желудок, 12-перстную кишку, ободочную кишку, сальник, поджелудочную железу, внепеченочные желчные пути).
- N0 — метастатическое поражение регионарных лимфоузлов не определяется
- N1 – имеется поражение лимфатических узлов общего и околопузырного желчного протока либо ворот печени
- N2 – метастазы в лимфоузлы 12-перстной кишки, головки поджелудочной железы, воротной вены, верхней мезентериальной или чревной артерий.
- М0 — отдаленные метастазы не выявляются
- M1 — определяются отдаленные метастазы рака желчного пузыря.
Симптомы рака желчного пузыря
На ранних этапах рак желчного пузыря развивается бессимптомно. Чаще всего местнораспространенный рак желчного пузыря является случайной гистологической находкой при холецистэктомии по поводу калькулезного холецистита.
По мере увеличения образования появляются малоспецифические проявления: слабость, снижение аппетита, периодически возникающая тупая боль в правом подреберье и эпигастрии, похудание, повышение температуры тела до субфебрильных значений. В дальнейшем присоединяется желтуха, тошнота, рвота, кожный зуд, изменяется окраска кала (светлеет) и мочи (темнеет). При закупорке опухолью желчных протоков возникает водянка или эмпиема желчного пузыря, холангит, вторичный билиарный цирроз печени.
Вовлечение печени в опухолевый процесс сопровождается нарастанием признаков печеночной недостаточности — вялости, адинамии, замедления психических реакций. В поздних стадиях рака желчного пузыря у пациентов выявляется канцероматоз брюшины, асцит, кахексия. В редких случаях клиника рака желчного пузыря разворачивается молниеносно и протекает с явлениями тяжелейшей интоксикации, сепсиса.
Диагностика
Ввиду длительной бессимптомности рака желчного пузыря и малоспецифичности его проявлений до 70% случаев заболевания диагностируются уже в поздних неоперабельных стадиях. При пальпации живота определяется гепатомегалия, увеличенный желчный пузырь, спленомегалия, иногда — инфильтрат в брюшной полости. Характерными изменениями биохимических проб служат повышение значений билирубина крови, трансаминаз, уровня щелочной фосфатазы. Специфическим лабораторным тестом на рак желчного пузыря является определение в крови маркера — ракового антигена 19-9 (СА 19-9).
УЗИ печени и желчного пузыря выявляет увеличение размеров органов, утолщение и неравномерную плотность стенок пузыря, дополнительные эхо-сигналы в его просвете и т. д. При первичном раке желчного пузыря в печени могут определяться метастазы. В сомнительных случаях прибегают к прицельной чрескожной биопсии желчного пузыря или биопсии печени с последующей морфологической верификацией материала. Для выяснения заинтересованности других органов выполняется расширенное УЗИ брюшной полости.
С целью уточняющей инструментальной диагностики может применяться холецистография, чрескожная чреспеченочная холангиография, ретроградная холангиопанкреатография, КТ и МРТ, холесцинтиграфия. С целью определения операбельности рака желчного пузыря в ряде случаев показано проведение диагностической лапароскопии.
Лечение рака желчного пузыря
Радикальное лечение рака желчного пузыря предполагает раннее хирургическое вмешательство. При местнораспространенном раке желчного пузыря (Т1-Т2) адекватным объемом может служить простая или расширенная холецистэктомия. При необходимости удаления желчных протоков производится наложение гепатикоеюноанастамоза. При стадии Т3 объем оперативного вмешательства будет включать холецистэктомию, резекцию правой доли печени, по показаниям — панкреатодуоденэктомию.
В случае неоперабельного рака желчного пузыря проводятся паллиативные вмешательства, направленные на уменьшение желтухи. Они могут включать реканализацию протоков (эндоскопическое стентирование), наложение холецистодигестивных анастомозов, наложение наружного желчного свища путем чреспеченочной пункции и др. После хирургических вмешательств, а также при нерезектабельном раке желчного пузыря применяется лучевая и химиотерапия.
Прогноз и профилактика рака желчного пузыря
Отдаленный прогноз при раке желчного пузыря в целом неблагоприятен, поскольку заболевание в большинстве случаев диагностируется довольно поздно. Неблагоприятный исход наблюдается при выявлении отдаленных метастазов, невозможности радикального удаления опухоли. Результаты выживаемости после радикальных вмешательств противоречивы: имеются данные о 5-летней выживаемости 12-40% пациентов.
Профилактикой рака желчного пузыря является устранение и ослабление действия факторов риска: своевременное лечение ЖКБ, отказ от нездоровых привычек и питания, достаточная физическая активность, поддержание оптимального веса и др.
Заболеваемость
В странах Европейского союза заболеваемость раком желчного пузыря и внепеченочных желчных протоков (МКБ-10:С23-С24) приблизительно составляет 3,2 и 5,4 случая на 100 тыс. чел. в год, среди мужчин и женщин соответственно.
Заболеваемость внутрипеченочной холангиокарциномой (МКБ-10:С22.1) постоянно возрастает и составляет 0,9 ― 1,3 и 0,4 ― 0,7 случая на 100 тыс. чел. в год, среди мужчин и женщин соответственно. На долю внутрипеченочной холангиокарциномы приходится 10–15% случаев первичного рака печени (МКБ-10:С22).
В зонах высокого риска в странах Европейского союза (например, юг Италии) показатель заболеваемости возрастает до 4,9–7,4 и 2,9–4,3 случая на 100 тыс. чел. в год, для мужчин и женщин соответственно, а в Тайланде достигает 96 случаев на 100 тыс. чел. в год.
Диагностика
Диагноз должен быть основан на данных радиологического исследования (магнитно- резонансная томография или компьютерная томография, или оба метода) и патоморфологическом подтверждении диагноза в соответствии с классификацией ВОЗ, по результатам биопсии, тонкоигольной аспирационной биопсии или «brush»-биопсии.
Окончательный гистологический диагноз должен быть установлен до назначения химиотерапии, хотя это может не оказывать критического влияния на планирование хирургического вмешательства у пациентов с клинической картиной резектабельного рака желчного пузыря.
Стадирование
Стадирование включает полный сбор анамнеза, физикальное обследование, общий анализ крови, анализ крови на печеночные функциональные тесты, рентген грудной клетки, УЗИ, КТ или МРТ органов брюшной полости, эндоскопическую ретроградную или чрескожную чреспеченочную холангиографию, и, по возможности, эндоскопическую ультрасонографию, холангиоскопию и лапароскопию.
Стадирование проводится в соответствии с классификацией TNM 2002 года, систематизированной соответственно для рака желчного пузыря, опухолей внепеченочных желчных протоков и рака печени, включая рак внутрипеченочных желчных протоков.
TNM классификация для рака желчного пузыря и рака желчных протоков представлена в таблицах №1 и №2a,b,c. TNM классификация для печеночной холангиокарциномы такая же, как и для гепатоцеллюлярного рака печени. Холангиокарцинома ворот печени (опухоль Клацкина) клинически стадируется в зависимости от вовлечения в патологический процесс печеночных желчных протоков в соответствии с классификацией Bismuth–Corlette, которая представлена в таблице №3.
Лечение
Лечение случайно выявленного при гистологическом исследовании рака желчного пузыря
После лапароскопического подтверждения полной резектабельности, выполнение повторной радикальной резекции особенно рекомендовано у пациентов с T1b стадией карциномы (опухоль поражает мышечный слой), а также пациентам с более поздними стадиями.
У пациентов с T1a стадией заболевания (опухоль распространяется на собственную пластинку), которым была выполнена резекция желчного пузыря без нарушения его целостности, выполнение повторной резекции не показало лучших отдаленных результатов. Таким пациентам показано только динамическое наблюдение [III, B].
Таблица №1. TNM классификация рака желчного пузыря
Первичная опухоль (T)
TX Первичная опухоль не может быть оценена
T0 Нет признаков первичной опухоли
Tis Карцинома in situ
T1 Опухоль прорастает собственную пластинку или мышечный слой
T1a Опухоль прорастает собственную пластинку
T1b Опухоль прорастает мышечный слой
T2 Опухоль распространяется на окружающую мышечный слой соединительную ткань, нет распространения за пределы серозной оболочки или в печень
T3 Опухоль прорастает серозную оболочку (висцеральную брюшину) или непосредственно распространяется на один прилежащий орган, или и то и другое (распространение на 2 см или менее в паренхиме печени)
T4 Опухоль распространяется более чем на 2 см в паренхиме печени и/или в два или более прилежащих органа (желудок, двенадцатиперстная кишка, толстая кишка, поджелудочная железа, большой сальник, внепеченочные желчные протоки, печень)
Регионарные лимфатические узлы (N)
NX Регионарные лимфатические узлы не могут быть оценены
N0 Нет метастазов в регионарных лимфатических узлах
N1 Метастазы в лимфатических узлах пузырного протока, общего желчного протока и/или лимфатических узлах ворот печени (гепатодуоденальная связка)
N2 Метастазы в перипанкреатические лимфатические узлы (только в области головки поджелудочной железы), перидуоденальные, перипортальные, чревные и/или верхние мезентериальные лимфатические узлы
Отдаленные метастазы (M)
MX Невозможно оценить наличие отдаленных метастазов
M0 Нет отдаленных метастазов
M1 Есть отдаленные метастазы
Таблица №2a. TNM классификация рака внутрипеченочных желчных протоков
Первичная опухоль (T)
TX Первичная опухоль не может быть оценена
T0 Нет признаков первичной опухоли
Tis Карцинома in situ
T1 Солитарная опухоль без сосудистой инвазии
T2a Солитарная опухоль с признаками сосудистой инвазии
T2b Множественные опухоли с/без признаками сосудистой инвазии
T3 Опухоль прорастает висцеральную брюшину или распространяется на локальные околопеченочные структуры путем прямой инвазии
T4 Опухоль с признаками перидуктальной инвазии
Регионарные лимфатические узлы (N)
NX Регионарные лимфатические узлы не могут быть оценены
N0 Нет метастазов в регионарных лимфатических узлах
N1 Метастазы в регионарный лимфатических узлах
Отдаленные метастазы (M)
M0 Нет отдаленных метастазов
M1 Есть отдаленные метастазы
Лечение при случайной интраоперационной находке рака желчного пузыря
В случае обнаружения рака желчного пузыря в момент операции, должно быть интраоперационно проведено стадирование заболевания и выполнена расширенная холецистэктомия, включающая резекцию печени и лимфаденэктомию единым блоком, с или без удаления желчного протока. Решение должно быть принято в зависимости от резектабельности и экспертной оценки хирурга.
Лечение операбельных опухолей
Стандартом лечения является выполнение резекции опухоли в оптимальном объеме. Резекция опухоли желчного пузыря подразумевает выполнение расширенной холецистэктомии, включая одномоментную резекцию печени и лимфаденэктомию (лимфатические узлы ворот печени, желудочно-печеночной связки, задние дуоденальные лимфоузлы) с или без резекции желчного протока.
Расширенная гепатэктомия включает добавочную лобэктомию, т.к. расширенная резекция правой доли печени с резекцией портальной вены повышает операбельность и радикальность операции для 3 и 4 стадий холангиокарциномы ворот печени и обеспечивает лучшие показатели 5-летней выживаемости [III, B].
Выполнение предоперационной химиоэмболизации позволяет повысить остаточный объем печени у пациентов с предполагаемым пострезекционным объемом печеночной паренхимы
Показания к дренированию желчных протоков должны быть систематически рассмотрены специалистами хирургами до операции.
Даже если пациенты подверглись агрессивному хирургическому вмешательству, показатели 5-летней выживаемости составляют 5–10% при раке желчного пузыря и 10–40% при холангиокарциноме.
Назначение химиотерапии с включением 5-фторурацила способствует незначительному улучшению выживаемости среди пациентов, которым была выполнена резекция желчного пузыря в субоптимальном объеме [II, B].
Послеоперационное лечение при субоптимальной резекции холангиокарциномы остается противоречивым. Одинаково эффективными лечебными тактиками являются и симптоматическая терапия, и паллиативная химиотерапия и/или лучевая терапия.
В связи с тем, что и при опухолях желчного пузыря и при опухолях желчных протоков частота локорегионального рецидива после выполнения хирургического вмешательства достигает 52 %, должно быть рассмотрено назначение локорегиональной адъювантной терапии.
Некоторые ретроспективные исследования по применению адъювантной лучевой терапии показали улучшение выживаемости как среди больных раком желчного пузыря, так и среди пациентов с опухолями желчных протоков. Поэтому послеоперационная химиолучевая терапия может быть рассмотрена в качестве лечебного метода.
Таблица №2b. TNM классификация холангиокарциномы ворот печени.
Первичная опухоль (T)
TX Первичная опухоль не может быть оценена
T0 Нет признаков первичной опухоли
Tis Карцинома in situ
T1 Опухоль ограничена желчным протоком с вовлечением в патологический процесс мышечного или фиброзного слоев
T2a Опухоль распространяется за пределы стенки желчного протока на окружающую жировую ткань
T2b Опухоль распространяется на прилежащую паренхиму печени
T3 Опухоль распространяется на унилатеральные ветви портальной вены или печеночной артерии
T4 Опухоль распространяется на: портальную вену или ее ветви билатерально; или общую печеночную артерию; или билатерально на ветви желчного протока второго порядка; или унилатерально на ветви желчного протока второго порядка с вовлечением контралатеральных портальной вены или печеночной артерии.
Регионарные лимфатические узлы (N)
NX Регионарные лимфатические узлы не могут быть оценены.
N0 Нет метастазов в регионарных лимфатических узлах.
N1 Метастазы в регионарный лимфатических узлах (включая лимфатические узлы, расположенные вдоль пузырного протока, общего желчного протока, печеночной артерии и портальной вены).
N2 Метастазы в периаортальные, перикавальные, лимфоузлы верхней мезентериальной артерии и/или лимфоузлы чревной артерии.
Отдаленные метастазы (M)
M0 Нет отдаленных метастазов
M1 Есть отдаленные метастазы
Стадирование
Стадия 0 Tis N0 M0
Стадия I T1 N0 M0
Стадия II T2a-b N0 M0
Стадия IIIA T3 N0 M0
Стадия IIIB T1-3 N1 M0
Стадия IVA T4 N0-1 M0
Стадия IVB Любая T N2 M0; Любая T Любая N M1
Таблица №2с. TNM классификация дистальной холангиокарциномы.
Первичная опухоль (T)
TX Первичная опухоль не может быть оценена
T0 Нет признаков первичной опухоли
Tis Карцинома in situ
T1 Опухоль ограничена стенками желчного протока (по данным гистологии)
T2 Опухоль распространяется за пределы стенки желчного протока
T3 Опухоль распространяется на желчный пузырь, поджелудочную железу, двенадцатиперстную кишку или другие прилежащие органы без вовлечения чревного ствола или верхней мезентериальной артерии.
T4 Инвазия опухоли в чревный ствол или верхнюю мезентериальную артерию.
Регионарные лимфатические узлы (N)
NX Регионарные лимфатические узлы не могут быть оценены.
N0 Нет метастазов в регионарных лимфатических узлах.
N1 Метастазы в регионарный лимфатических узлах.
Отдаленные метастазы (M)
M0 Нет отдаленных метастазов
M1 Есть отдаленные метастазы
Стадирование
Стадия 0 Tis N0 M0
Стадия IA T1 N0 M0
Стадия IB T2 N0 M0
Стадия IIA T3 N0 M0
Стадия IIB T1-3 N1 M0
Стадия III T4 Любая N M0
Стадия IV Любая T Любая N M1
Таблица №3. Классификация Bismuth–Corlette по уровням вовлечения в опухолевый процесс печеночных желчных протоков
Тип I Опухоль прорастает общий печеночный желчный проток
Тип II Опухоль прорастает бифуркацию общего печеночного протока
Тип IIIa Опухоль прорастает правый общий печеночный желчный проток
Тип IIIb Опухоль прорастает левый общий печеночный желчный проток
Тип IV Опухоль прорастает правый и левый общие печеночные желчные протоки
Лечение нерезектабельных опухолей
Трансплантация печени показана строго в рамках клинических исследований в специализированных центрах для пациентов с ранней стадией холангиокарциномы и анатомически нерезектабельными краями. Данная методика являeтся экспериментальной и не должна применяться вне рамок клинических исследований.
В двух небольших рандомизированных исследованиях было показано улучшение общей выживаемости у больных с холангиокарциномой, которым, после декомпрессии желчного тракта, была выполнена фотодинамическая терапия [II, B].
У пациентов с большой опухолевой массой, определяемой при рентгенологическом исследовании, эффект от фотодинамической терапии может быть лимитирован, в связи с этим может быть рассмотрена комбинация с химиотерапией. Необходимо проведение клинических исследований по этому вопросу.
В одном исследовании III фазы было показано, что паллиативная химиотерапия улучшает качество и продолжительность жизни больных распространенными формами рака желчного пузыря [II, B], но в целом улучшение выживаемости среди пациентов, получавших химиотерапию, не доказано.
При отсутствии рандомизированных клинических исследований и общепринятых стандартов для проведения химиотерапии рутинно могут быть назначены 5-фторурацил или гемцитабин.
Основываясь на результатах объединенного анализа исследований II фазы, гемцитабин в комбинации с платиносодержащими препаратами может быть рассмотрен в качестве химиотерапевтического режима. На сегодняшний день, эта комбинация показала наибольшую частоту объективных ответов и контроля опухолевого роста у пациентов с диссеминированными формами рака желчного пузыря [III, B].
Одновременная химиолучевая терапия является дополнительным терапевтическим методом. Высокие дозы облучения, реализованные посредством брахитерапии с использвоанием иридия-192, могут улучшить локальный контроль над болезнью.
Неоадъювантная терапия не является рутинным методом лечения больных с локально распространенными формами болезни.
Пациентам с ранней стадией холангиокарциномы и нерезектабельной опухолью строго в рамках клинических исследований может быть рекомендована трансплантация печени.
В двух небольших рандомизированных исследованиях было показано улучшение выживаемости при назначении фотодинамической терапии больным с холангиокарциномой, после декомпрессии желчевыводящих путей [II, B]. У пациентов с большими опухолевыми массами, визуализированными по данным радиографического исследования, эффект от фотодинамической терапии может быть ограничен, в таком случае может быть рассмотрена комбинация лучевой и химиотерапии, хотя клинические исследования относительно эффективности данной лечебной тактики не проводились.
Паллиативное уменьшение симптомов желтухи может быть достигнуто путем эндоскопического или чрескожного стентирования желчного тракта или путем формирования желчно-двенадцатиперстного анастомоза. У пациентов с холангитом, развившимся вследствие обструктивной желтухи, лечебная тактика должна включать экстренное дренирование желчных протоков и назначение антибиотиков широкого спектра действия.
Оценка эффективности лечения
Оценку эффективности лечения рекомендовано проводить спустя 3 месяца после окончания фотодинамической терапии.
Оценка эффективности лечения должна включать холангиографию, выполняемую при рутинной замене стента и при клиническом обследовании после 2–3 курсов (8–12 недель) химиотерапии, анализ субъективных симптомов, общий и биохимический анализы крови, рентгенографию, УЗИ.
Наблюдение
Нет убедительных данных о том, что регулярное наблюдение после первичного лечения может улучшить отдаленные результаты.
Профилактические осмотры пациентов, которым выполнена оптимальная резекция, должны быть ограничены сбором анамнеза, физикальным исследованием предполагаемых симптомов, диетой и психологическими аспектами.
