Первой линии распространенного рака желудка
Новости онкологии
02.12.2014
Тюляндин Сергей Алексеевич
Председатель Российского общества клинической онкологии,
заведующий отделением клинической фармакологии и химиотерапии,
заместитель директора по научной работе
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России,
доктор медицинских наук, профессор,
Москва
Метастатический рак желудка остается неприступной крепостью для современной лекарственной терапии. Стандартные комбинации, к коим относятся платиносодержащие CF (цисплатин и 5-фторурацил) или ECF (эпирубицин, цисплатин, длительные постоянные инфузии 5-фторурацила), способны продлить жизнь больных на срок 8-10 месяцев. Только у больных раком желудка с гиперэкспрессией HER-2, встречаемой у 10-15% пациентов, добавление трастузумаба позволило увеличить продолжительность жизни более года [1]. В последнее время были предприняты попытки улучшить результаты лечения за счет включения оксалиплатина вместо цисплатина, капецитабина вместо 5-фторурацила или добавления доцетаксела. Комбинации ECX (эпирубицин, цисплатина и капецитабина), EOX (эпирубицин, оксалиплатин и капецитабин), FOLFOX (оксалиплатин, лейковорин, 5-фторурацил струйно и инфузионно) продемонстрировали равную эффективность с СF или ECF, комбинация DCF (доцетаксел, цисплатин и 5-фторурацил инфузионно) была более эффективной, но и более токсичной по сравнению с CF [2-4]. Несмотря на все усилия, продолжительность жизни больных метастатическим раком желудка не превышала 10 месяцев.
Другой причиной разработки новых комбинаций является плохая переносимость цисплатина больными раком желудка. Поэтому комбинации с включением оксалиплатина при равной эффективности, но лучшей переносимости постепенно вытесняют цисплатин-содержащие комбинации. Еще одним препаратом, продемонстрировавшим свою активность при раке желудка, является иринотекан. Иринотекан – препарат, который широко применяется для проведения второй линии химиотерапии рака желудка. В рандомизированном исследовании комбинация иринотекана и еженедельного введения 5-фторурацила продемонстрировала равную эффективность и меньшую токсичность по сравнению с СF в первой линии [5]. Однако эта комбинация с включением иринотекана так и не была признана стандартной для проведения первой линии.
В рандомизированном исследовании III фазы проведено сравнение комбинации ECX и популярной иринотекан-содержащей комбинации FOLFIRI, используемой в терапии колоректального рака, при проведении первой линии химиотерапии больным метастатическим раком желудка [6].
В исследование включались больные с морфологически подтвержденным местно-распространенным неоперабельным или метастатическим раком желудка, не получавшие ранее паллиативной химиотерапии (разрешалась адъювантная химиотерапия, которая закончилась не менее 6 мес. тому назад). Больные рандомизировались в две группы, одна из которых получала ECX (эпирубицин 50 мг/м2 в/в 15 минут и цисплатин 60 мг/м2 в/в 1 час в 1 день с последующим приемом капецитабина в дозе 1 г/м2 2 раза в день внутрь ежедневно со 2 по 15 дни каждые 3 недели), другая – комбинацию FOLFIRI (иринотекан 180 мг/м2 в/в инфузия 90 минут с последующим введением лейковорина в дозе 400 мг/м2 в/в 2 часа, после чего вводится 5-фторурацил струйно в дозе 400 мг/м2 с последующей инфузией в дозе 2400 мг/м2 в течение 46 часов каждые 2 недели). Лечение проводили до признаков прогрессирования заболевания или серьезной токсичности, максимальная кумулятивная доза эпирубицина при использовании комбинации ECX не могла превышать 900 мг/м2. Оценку лечения проводили каждые 8 недель. При возникновении прогрессирования больные из группы ECX получали в качестве химиотерапии второй линии комбинацию FOLFIRI и наоборот.
Основным критерием эффективности была медиана времени до неудачи лечения (time to treatment failure-TTF), которая определялась как интервал между рандомизацией и прогрессированием заболевания или отменой лечения или смертью пациента.
В течение 2005-2008 годов в исследование было включено 415 больных, средний возраст которых составил 61 год, 74% были мужчинами, у 84% был метастатический процесс, у 24% операция гастрэктомия в анамнезе и у 10% адъювантная химио- или химиолучевая терапия. При медиане наблюдения 31 мес. медиана TTF составила 5,1 мес. для FOLFIRI и 4,2 мес. для ECX (HR=0,77 p=0.008). Медиана времен до прогрессирования и частота объективного эффекта были 5,75 мес. и 38% у пациентов, получавших FOLFIRI, и 5,29 мес. и 39% у тех, кто получал ECX. Вторую линию химиотерапии получили 39% больных в группе FOLFIRI и 48% в группе ECX. Медиана общей продолжительности жизни составила 9,72 мес. и 9,49 мес. соответственно.
Частота побочных эффектов 3-4 степени была достоверно выше в группе ECX (84% и 69%), включая гематологическую (64,5% и 38%). Частота негематологических осложнений была одинаковой и составила 53% для FOLFIRI и 53,5% для ЕСХ, лечение было прекращено по причине токсичности у 3,9% и 14,5% больных соответственно. Авторы не приводят частоту тошноты и рвоты, характерного осложнения для цисплатина, и диареи, которая может наблюдаться при назначении обеих комбинаций.
Таким образом, данное исследование является хорошей новостью для наших больных метастатическим раком желудка. В нашем арсенале появился хорошо знакомый, умеренно токсичный и сравнимый по эффективности режим FOLFIRI. Плохая новость состоит в том, что, несмотря на применение самых лучших комбинаций в первой линии химиотерапии, большинство больных метастатическим раком желудка умирает в течение первого года после постановки диагноза.
Ключевые слова: рак желудка, первая линия химиотерапии, FOLFIRI, иринотекан.
Литература:
- Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2- positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): A phase 3, open-label, ran- domised controlled trial. Lancet 2010, 376:687-697.
- Cunningham D, Starling N, Rao S, et al. Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer. N. Engl. J. Med. 2008, 358:36-46.
- Al-Batran SE, Hartmann JT, Probst S, et al. Phase III trial in metastatic gastroesophagealadeno-carcinoma with fluorouracil, leucovorin plus either oxaliplatin or cisplatin: A study of the ArbeitsgemeinschaftInternistischeOnkologie. J.Clin. Oncol. 2008 26: 1435-1442.
- Van Cutsem E, Moiseyenko VM, Tjulandin S, et al. Phase III study of docetaxel and cisplatin plus fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil as first-line therapy for advanced gastric cancer: A report of the V325 Study Group. J. Clin. Oncol. 2006, 24:4991-4997.
- Dank M, Zaluski J, Barone C, et al: Randomized phase III study comparing irinotecan combined with 5-fluorouracil and folinic acid to cisplatin combined with 5-fluorouracil in chemotherapy naive patients with advanced adenocarcinoma of the stomach or esophagogastric junction. Ann. Oncol. 2008, 19:1450-1457.
- Guimbaud R, Louvet C, Ries P, et al. Prospective, randomized, multicenter, phase III study of fluorouracil, leucovorin, and irinotecan versus epirubicin, cisplatin, and capecitabine in advanced gastric fdenocarcinoma: a French Intergroup (Fédération Francophone de Cancérologie Digestive, FédérationNationale des Centres de LutteContre le Cancer, and GroupeCoopérateurMultidisciplinaire en Oncologie) Study. J.Clin. Oncol. 2014. Published Ahead of Print on October 6, 2014
Copyright © Российское общество клинической онкологии (RUSSCO)
Полное или частичное использование материалов возможно только с разрешения администрации портала.
Онкологические заболевания нередко называют чумой XXI века. Действительно, распространенность этих патологий, к сожалению, растет, и врачи пока не нашли лекарства, которое действовало бы на все виды рака. Среди онкологических заболеваний рак желудка — один из самых распространенных: в год фиксируется около миллиона новых случаев, а смертность от рака желудка превышает 500 тысяч человек в год[1]. Россия входит в число стран, где пациенты сталкиваются с этой патологией достаточно часто. Какие симптомы могут выявить рак желудка и как его лечить, мы расскажем в этой статье.
Классификация рака желудка
Словом «рак» обозначаются злокачественные новообразования, состоящие из клеток, деление которых происходит бесконтрольно. Такие образования (опухоли) могут проникать в другие органы, давая метастазы, нарушать их работу, приводить к серьезному нарушению функционирования всего организма. Рак желудка может возникать в любом отделе этого органа: пилорическом, кардиальном, на большой и малой кривизне и т.д. Опухоль может поражать как часть желудка, так и весь орган.
Частота возникновения метастазов при этом заболевании превышает 80%[2]. Но на ранних стадиях проявления заболевания можно спутать с другими патологиями, поэтому пациенты нередко не обращают на тревожные симптомы внимания и начинают лечение несвоевременно.
Медицинская статистика
Рак желудка имеет очень широкое распространение и уступает по частоте возникновения только раку легких у мужчин и раку молочной железы у женщин. Ежегодно в нашей стране регистрируют около 38 тысяч новых случаев онкологии желудка, и большинство пациентов умирают. Мужчины страдают от рака желудка в 1,3 раза чаще женщин, пик заболеваемости приходится на возраст старше 70 лет[3].
Перечислим различные существующие сегодня классификации рака желудка.
- Международная классификация ВОЗ выделяет несколько разновидностей рака:
- Папиллярная аденокарцинома (опухоль из железистого эпителия);
- Тубулярная аденокарцинома (опухоль из клеток кубического и цилиндрического эпителия);
- Низкодифференцированная аденокарцинома (клетки, образующие опухоль, плохо различаются);
- Муцинозная аденокарцинома (опухоль состоит из эпителиальных клеток, которые могут продуцировать слизь);
- Перстневидный рак желудка (атипичные клетки быстро распространяются вглубь органа);
- Плоскоклеточный рак (развивается из клеток шиповатого слоя эпителия);
- Железисто-плоскоклеточный рак (сочетание аденокарциномы и плоскоклеточного рака);
- Карциносаркома (достаточно редко встречающаяся опухоль, состоящая из клеток разного вида);
- Хориокарцинома (редкая агрессивная форма заболевания, которая характеризуется ранним метастазированием);
- Недифференцированный рак (также агрессивная форма заболевания, для которого характерно раннее метастазирование);
- Другие формы рака.
- В рамках классификации по морфологическому признаку выделяются следующие виды рака желудка:
- Ограниченно растущий рак (экзофитная форма). Обычно для этой формы заболевания характерны кровотечения, симптомы интоксикации. Достаточно хорошо поддается излечению.
- Инфильтративно растущий рак (эндофитная, диффузная форма). Чаще связан с ростом метастазов, быстрым поражением желудка.
- Есть также переходные формы, объединяющие черты перечисленных двух.
- Классификацию рака желудка по гистологическому признаку называют также классификацией по Lauren. Фактически эта классификация описывает три формы рака желудка:
- Кишечный тип. Эта разновидность заболевания подобна раку кишечника. Опухоль напоминает железистую структуру.
- Диффузный тип. В опухоли дифференцируются одиночные клетки или небольшие группы клеток с большим содержанием муцина (слизи).
- Также выделяется смешанный тип, для которого характерны черты описанных выше двух.
Стадии и симптоматика желудочной онкологии
Если пациенту поставлен диагноз «рак желудка», то следующая задача врача — установить стадию заболевания. Современная медицина выделяет пять стадий:
- Нулевая. Начало процесса перерождения нормальных клеток эпителия в патологические. На этой стадии рак обычно не имеет проявлений, но если заболевание диагностируют, то пациенту рекомендуют оперативное лечение с высокими шансами на полное выздоровление.
- Первая. Врачи отмечают возникновение опухоли с четкими контурами, которая находится или в слизистом слое, или начинает проникать в мышечный. Симптомы: быстрая утомляемость, падение уровня гемоглобина в крови, вздутие живота после еды, отказ от еды, бледность.
- Вторая. На этой стадии опухоль начинает поражать не только оболочки желудка, но и лимфатические узлы. Рак на этой стадии вызывает болезненность желудка, жар, боль при глотании. Необходимо удалять опухоль, но если она находится в районе крупных сосудов, то операция сопряжена с очень большим риском.
- Третья. Опухоль разрастается, затрудняя движение желудка, начинается ее прорастание в соседние органы. Поражается мышечный слой стенки желудка и большое количество лимфоузлов. На этой стадии заболевания происходит резкое расстройство пищеварения, постоянная тошнота сочетается с запорами и диареей, пациент резко теряет вес.
- Четвертая. Опухоль прорастает в соседние, а также отдаленные органы (в том числе и в головной мозг), поражает большое количество лимфоузлов. На этой стадии рак желудка вызывает постоянные боли, частую рвоту с примесями крови, ощущение тяжести даже при небольших порциях съеденной пищи, накопление жидкости в брюшине. На этой стадии излечение рака невозможно, основная цель лечения — облегчение состояния пациента и предупреждение осложнений.
Диагностика
Мы уже упомянули о том, что рак желудка на начальной стадии явными симптомами не сопровождается. Тем не менее чем раньше обнаружена патология, тем выше шансы на успешное излечение. Именно поэтому важно знать о методах диагностики, с помощью которых можно достоверно выявить это опасное заболевание.
Обратите внимание
На ранней стадии заболевание может проявляться таким комплексом симптомов, как быстрое насыщение, снижение интереса к мясной пище, анемия, потеря веса, дискомфортные ощущения в желудке. На более поздних стадиях начинаются боли, постоянная тошнота, кровотечения, изменения стула.
Ассоциация онкологов России разработала рекомендации, в соответствии с которыми основными методами диагностики рака желудка являются следующие:
- Осмотр, сбор анамнеза.
- Эндоскопия верхних отделов ЖКТ, биопсия тканей. В ходе обследования уточняются размеры опухоли, визуализируются ее границы.
- Рентген желудка. Врач может оценить протяженность опухоли, однако не при всех видах рака желудка этот вид диагностики показателен.
- УЗИ или КТ органов брюшной полости. УЗИ — неинвазивный метод диагностики, хорошо переносится пациентами. Позволяет оценить, есть ли метастазы и насколько они распространились.
- Клинический и биохимический анализы крови.
- ЭКГ и обследование грудной полости.
Лечение рака желудка
На сегодняшний день существует несколько методик лечения рака желудка, эффективность которых зависит от стадии заболевания, локализации опухоли, состояния пациента. Расскажем подробнее о каждом из видов лечения.
Оперативное лечение
Операция по удалению части желудка или желудка полностью является самым распространенным методом радикального лечения рака. При этом если операция проведена вовремя, на ранней стадии рака, выживаемость составляет более 90% в течение 5 лет. Во время операции удаляется не только часть органа или желудок полностью, но и лимфоузлы, в том числе и в большом количестве, если есть серьезный риск распространения опухоли.
Медикаментозное лечение
Медикаментозное лечение рака желудка проводится по нескольким направлениям. Во-первых, это обезболивающие препараты, причем на начальных стадиях заболевания не рекомендуется прописывать сильные анальгетики. В противном случае они не будут действовать на более поздних стадиях. В сочетании с анальгетиками могут быть назначены антидепрессанты и нейролептики для усиления эффекта.
Во-вторых, это препараты, которые помогают справиться с неприятными симптомами, такими как тяжесть в желудке, изжога, вздутие, тошнота. Это могут быть ферментные препараты, например «Мезим», лекарства против изжоги, такие как «Ренни» или «Смекта».
В-третьих, это собственно противоопухолевые препараты. К этой группе относятся, в частности, «Фторафур», «Капецитабин» и другие. Они же оказывают иммуномодулирующее действие.
Тест нового лекарства от рака…
…Проводят в университете Стэнфорда на мышах. Средство уже показало блестящий результат: у 95% мышей раковая опухоль поддалась лечению. Для тех 5%, на которых препарат не оказал действия, была увеличена доза, что дало положительный эффект. Новое лекарство должно стимулировать иммунную систему человека, чтобы она боролась с раковыми клетками. Если применение препарата на людях будет успешным, то средство будут вводить перед операцией по удалению опухоли, что позволит в дальнейшем избежать возвращения патологии[4].
Химиотерапия
На протяжении довольно длительного времени считалось, что при раке желудка химиотерапия неэффективна. Однако последние исследования показали, что трех- и пятилетняя выживаемость пациентов при применении химиотерапии вырастает на 10–15%.
Чаще всего для лечения рака желудка в рамках химиотерапии применяется 5-фторурацил, который блокирует деление клеток, а значит, и рост опухоли. В последние годы чаще стали использоваться препараты платины в составе комбинированной химиотерапии. Также химиотерапия применяется в сочетании с лучевым лечением.
Лучевая терапия
Как и при лечении других форм рака, при поражении желудка применяется лучевая терапия, которая в данном случае ограничена близким расположением других органов и вариабельным положением желудка. При облучении нужно, чтобы воздействию подвергался весь желудок, но в этом случае в зону облучения попадают, например, почки или сердце. Это осложняет проведение лечения.
Второй непростой момент при проведении лучевой терапии — питание больных. Рак желудка нередко приводит к серьезной потере массы тела, отсутствию аппетита, у больного может развиться анорексия. Лучевая терапия, ухудшающая самочувствие пациента, приводит к еще большему сокращению рациона, поэтому очень важно подобрать для пациента оптимальный режим питания и диету.
Лучевая терапия применяется в сочетании с другими методами. В частности, она может выполняться и во время операции, когда действие пучка частиц наиболее направлено. Такая методика помогает избежать лучевых осложнений.
Паллиативное лечение
Паллиативное лечение проводится на поздних стадиях рака желудка, чтобы облегчить состояние пациента. Удалить опухоль или избавиться от метастазов на этой стадии, как правило, невозможно, однако можно добиться облегчения состояния пациента. Для этого проводятся паллиативные операции, которые улучшают пищеварение, облегчают прохождение пищи по ЖКТ. Выполняется паллиативное удаление опухоли и метастазов. Это не приводит к излечению от рака, но улучшает качество жизни пациента. Также паллиативные операции по удалению очага опухоли уменьшают ее массу, снижают интоксикацию организма, позволяют провести курс химио- или лучевой терапии, которые оказываются более эффективными.
Врачи неизменно отмечают, что перспективы пациента с любым видом рака, в том числе раком желудка, зависят от того, на какой стадии заболевания началось лечение. На ранних стадиях возможность благоприятного исхода превышает 80%[5]. Однако многие пациенты обращаются к врачам тогда, когда заболевание уже серьезно сказывается на общем состоянии здоровья, когда пострадал не только желудок, но и лимфатическая система, а также близлежащие органы, что существенно затрудняет лечение. В частности, оперативное вмешательство не дает заметного результата, когда врачи вынуждены назначать симптоматическое, поддерживающее, лечение. Именно поэтому необходимо обращаться к специалистам при появлении первых тревожных симптомов, таких как потеря веса, расстройство аппетита, тошнота, наличие крови в кале и других.