Неоадъювантная терапия при раке желудка

В последние десятилетия в мировом масштабе наблюдается устойчивая тенденция по снижению заболеваемости раком желудка (РЖ), особенно низкие показатели отмечены среди белого населения США, а также в Австралии, Канаде. Однако в государствах Юго-Восточной Азии, Латинской Америки, странах бывшего СНГ эта нозология остается среди наиболее распространенных злокачественных новообразований [1]. В России в общей структуре онкологической заболеваемости РЖ переместился на 4-е ранговое место после злокачественных опухолей кожи, рака легкого и молочной железы, в 2012 г. выявлено 35 597 новых случаев Р.Ж. При этом эффективность ранней диагностики по-прежнему крайне низка: РЖ I стадии диагностирован у 9,3% больных, местно-распространенный (II—III стадии) — у 46,0%, диссеминированный — в 39,3% впервые выявленных случаев. Такая ситуация негативно сказывается на результатах лечения. Так, показатели летальности в течение 1 года с момента установления диагноза у больных РЖ с 2002 по 2012 г. не претерпели существенных положительных изменений, составляя 55,3 и 49,8% соответственно [2, 3].

Внедрение современных хирургических технологий с расширенной перигастральной лимфаденэктомией привело к определенному улучшению отдаленных результатов лечения больных резектабельным Р.Ж. По данным ведущих зарубежных клиник, прежде всего японских, а также отечественных лечебных учреждений, в которых накоплен наибольший опыт радикальных операций с лимфаденэктомией D2, 5-летняя выживаемость больных РЖ без учета стадии достигает 56,3—65,1%. Однако у пациентов с местно-распространенным РЖ, особенно при метастатическом поражении регионарных лимфатических узлов (РЛУ), эти показатели снижаются до 24—36% [4—6]. По данным нашей клиники, после радикальных операций с лимфаденэктомией D2 у больных РЖ с реализовавшейся лимфогенной диссеминацией уровень общей 5-летней выживаемости составил 37% при N1 и 11% при N2 [7]. Таким образом, операции при местно-распространенных новообразованиях следует считать условно-радикальными. Очевидна необходимость разработки дополнительных терапевтических методов воздействия, точкой приложения которых будут являться невыявленные, а следовательно, и неудаленные метастазы, что в конечном итоге предполагает предупреждение диссеминации опухолевого процесса [8].

Теоретическая целесообразность комбинированного лечения с предоперационной (неоадъювантной) химиотерапией (НАХТ) в целом и по поводу местно-распространенного РЖ в частности не вызывает сомнений. Ее преимуществами являются возможность уменьшения размера опухоли и повышение резектабельности, снижение биологической активности опухолевых клеток и риска интраоперационной диссеминации, возможность оценки эффекта лечения in vivo, лучшая переносимость по сравнению с послеоперационной химиотерапией [9, 10]. Однако на практике неоадъювантная терапия применяется редко, что во многом связано с устоявшейся точкой зрения о высокой резистентности РЖ к цитостатической терапии и значительной токсичностью последней, а это может негативно сказаться на репаративных процессах в послеоперационном периоде [11]. В то же время ряд современных химиопрепаратов, таких как оксалиплатин, иринотекан, капецитабин, имеют умеренную и хорошо контролируемую токсичность, в клинических исследованиях доказана их эффективность и удовлетворительная переносимость при лечении метастатического РЖ [12], что позволяет включить их в схему комбинированного лечения местно-распространенного РЖ [13, 14].

Цель исследования — оценить эффективность НАХТ при комбинированном лечении больных местно-распространенным РЖ.

В исследование были включены 62 пациента с морфологически подтвержденным диагнозом РЖ, которые получили лечение в торакоабдоминальном отделении ФГБУ «НИИ онкологии» СО РАМН за период с 2009 по 2012 г. Возраст больных колебался от 47 лет до 71 года, средний возраст составил 57,4 года. Из них мужчин было 41 (66,1%), женщин — 10 (33,9%). Всем больным до начала лечения проведено комплексное обследование, включающее полипроекционную рентгенографию органов грудной клетки, пищевода и желудка; эзофагогастродуоденоскопию с биопсией, эндоскопическую ультрасонографию; УЗИ органов брюшной полости и малого таза; компьютерную томографию органов брюшной полости с контрастированием. В большинстве случаев процесс был верифицирован как аденокарцинома умеренной или низкой степени дифференцировки — в 52 (83,8%) наблюдениях, недифференцированный или перстневидно-клеточный РЖ диагностирован у 10 (16,1%) больных. Завершающим этапом диагностики являлась диагностическая лапароскопия, пациенты включались в исследование при исключении признаков перитонеальной диссеминации опухолевого процесса. По результатам обследования во всех случаях распространенность опухоли была расценена как T3—4NxM0.

В соответствии с целью исследования больные были разделены на 2 группы.

В основной группе (n=29) проводили комбинированное лечение, на первом этапе которого все больные получили 2 курса НАХТ по схеме FOLFOX: оксалиплатин в дозе 85 мг/м2 в 1-й день в виде 2-часовой внутривенной инфузии; лейковорин в дозе 200 мг/м2 в 1-й и 2-й дни в виде 2-часовой внутривенной инфузии; 5-фторурацил в дозе 400 мг/м2 в 1-й день внутривенно болюсно, затем в дозе 2400 мг/м2 в виде 46-часовой внутривенной инфузии. Перерыв между курсами составил 2 нед. Радикальную операцию выполняли через 3 нед после завершения второго курса НАХТ с предварительной оценкой эффективности проведенной химиотерапии по критериям ВОЗ (полная или частная регрессия, стабилизация, прогрессирование).

В контрольной группе (n=33) пациентам выполняли радикальное хирургическое лечение в монорежиме.

Кроме оценки непосредственной эффективности предоперационной химиотерапии, в настоящем исследовании изучали частоту и степень тяжести побочных реакций НАХТ, частоту послеоперационных осложнений, уровень отдаленной (2-летней) выживаемости. Отдаленные результаты анализировали без учета послеоперационной летальности.

Исследование проводили в соответствии с Хельсинкской декларацией 1964 г. (исправленной в 1975 и 1983 г.) и с разрешения локального этического комитета ФГБУ «НИИ онкологии» СО РАМН. Были получены информированные согласия пациентов.

Полученные данные обрабатывались с использованием стандартных пакетов программ статистического анализа Statistica 7.0.

Все пациенты основной группы завершили запланированный курс лечения в полном объеме и в установленные сроки. На этапе предоперационной химиотерапии побочные реакции отмечены у 9 (31,0%) больных, превалировали эметогенные осложнения (20,6%), в основном в виде тошноты I—II степени, которые не требовали перерыва курса НАХТ и хорошо купировались стандартной терапией сопровождения. Серьезных гематологических осложнений не было, у 7 (24,1%) больных выявлена лейкопения I степени, у 3 (10,3%) — анемия I степени, последняя, вероятнее всего, была связана с проявлениями основного заболевания, а не с назначением цитостатической терапии. Во всех случаях побочные реакции не требовали перерыва курсов химиотерапии и купировались стандартной терапией сопровождения. Таким образом, проводимые курсы НАХТ по схеме FOLFOX отличались удовлетворительной переносимостью и низким уровнем токсичности, что не оказало негативного влияния на хирургический компонент комбинированного лечения РЖ.

При анализе хирургического этапа комбинированного лечения в основной группе установлено, что оперативные вмешательства выполняли в запланированные сроки — через 3 нед после завершения НАХТ. При этом вид оперативного пособия определяли по результатам первичного обследования, проведенного до химиотерапии, уменьшения объема вмешательства, даже при значительной или полной регрессии опухоли после НАХТ, не проводили.

В основной группе резектабельность составила 100%, в большинстве случаев выполнены радикальные операции  — 93,1% (табл. 1). У 1 (3,5%) больной после гастрэктомии при гистологическом исследовании операционного материала были обнаружены клетки опухоли по проксимальной границе резекции — операция R1, у 1 (3,5%) пациента при интраоперационной ревизии был выявлен ранее недиагностированный метастатический очаг в правой доле печени, была выполнена субтотальная резекция желудка — операция R2. В контрольной группе все операции по радикальности соответствовали критерию R0.

Таблица 1. Объем и характер выполненных операций в сравниваемых группах

Объем выполненных операций в сравниваемых группах оказался одинаковым (см. табл. 1), более чем у половины больных осуществлена гастрэктомия. Во всех случаях выполнена перигастральная лимфаденэктомия D2 с обязательной круговой диссекцией гепатодуоденальной связки, количество удаленных лимфатических узлов в сравниваемых группах было одинаковым.

В послеоперационном периоде осложнения возникли у 9 больных в каждой из групп, что составило 31,0 и 27,3% соответственно (p>0,05). В большинстве случаев они проявлялись реактивным плевритом слева, в основном после комбинированных операций с резекций смежных органов. В контрольной группе чаще выявляли осложнения гнойно-воспалительного характера, что в 3 (9,1%) случаях потребовало выполнения релапаротомии и дополнительного дренирования брюшной полости, в дальнейшем эти явления были купированы. В основной группе повторных операций не выполняли. У 24,2% больных, на 2—5-е сутки после операции, отмечали подъем уровня амилазы крови, однако это не сопровождалось клинической манифестацией послеоперационного панкреатита и купировалось назначением ингибиторов протеаз и октреотида по разработанной в клинике методике [15]. В раннем послеоперационном периоде умерли 2 больных, по одному пациенту в каждой группе, летальность оставила 3,5 и 3,0% соответственно (p>0,05). Причинами явились нехирургические осложнения: в основной группе летальный исход был следствием острого трансмурального инфаркта миокарда, который развился на 5-е сутки после субтотальной резекции желудка; в контрольной — массивная тромбоэмболия легочной артерии, возникшая на 3-е сутки после гастрэктомии. Таким образом, проведение 2 курсов НАХТ по схеме FOLFOX у больных РЖ не оказывало влияния на течение периоперационного периода, частота, характер и степень тяжести послеоперационных осложнений определяются иными факторами, в первую очередь объемом выполненного хирургического вмешательства и исходным соматическим состоянием больного.

Как было указано, стратификация больных по стадиям опухолевого процесса осуществлялась с учетом данных гистологического исследования операционного материала. Распределение по стадиям (классификация TNM, 7-я редакция, 2009) [16] представлено в табл. 2. Обращает на себя внимание, что у больных основной группы опухолевый процесс имеет меньшую распространенность, чем в контрольной группе, несмотря на то что на этапе предоперационной диагностики первичная опухоль во всех случаях была расценена как местно-распространенный Р.Ж. По нашему мнению, это связано с феноменом «downstaging» в процессе предоперационной химиотерапии, уменьшение стадии до pT0—2N0M0 зафиксировано в 10 (34,5%) наблюдениях. Действительно, при оценке непосредственной эффективности НАХТ и выраженности лечебного патоморфоза в основной группе было установлено, что полная, морфологически подтвержденная регрессия опухоли (лекарственный патоморфоз IV степени) зарегистрирована в 3 (10,3%) случаях, частичная регрессия — в 18 (62,1%), стабилизация процесса — в 7 (24,1%), прогрессирование заболевания (метастатическое поражение печени, выявленное при интраоперационной ревизии) — в 1 (3,4%) наблюдении.

Таблица 2. Распределение по стадиям в сравниваемых группах с учетом морфологического исследования операционного материала

Сроки динамического наблюдения после лечения составили 12—42 мес, большинство больных наблюдаются более 24 мес. За время мониторинга в основной группе прогрессирование опухолевого процесса зарегистрировано у 5 больных через 6—15 мес после операции, что реализовалось в виде гематогенных метастазов или перитонеальной диссеминации. Локорегиональный рецидив в течение первого года после лечения возник у 1 больной, перенесшей R1-операцию. Неблагоприятными факторами прогноза оказались метастатическое поражение печени, операция R2 (1 больной), операция R1 (1 больная), переход опухоли на пищевод (2 больных), распространенность опухолевого процесса T4a—bN2—3 (4 больных). У 4 пациентов было сочетание нескольких неблагоприятных признаков. В контрольной группе в отдаленные сроки наблюдения местных рецидивов не было, однако отдаленные метастазы в 1-й год наблюдения развились у 6 больных, во 2-й год — у 3 пациентов. Таким образом, 1-годичная выживаемость в основной группе составила 85,7%, в контрольной — 81,3% (p>0,05). Значимые различия отдаленных результатов в сравниваемых группах больных появляются при анализе 2-летней выживаемости  — 82,1 и 68,8% соответственно (p<0,05).

Приводим клиническое наблюдение местно-распространенного РЖ с полной морфологической регрессией опухолевого очага.

Пациентка П., 1958 г. р., поступила в торакоабдоминальное отделение ФГБУ «НИИ онкологии» СО РАМН 20.08.10. При комплексном обследовании диагностирован РЖ III стадии (T3N+M0). При ЭГДС (30.08.10) в антральном отделе желудка по передней стенке визуализируется язвенный дефект диаметром до 0,4 см, с радиально распространяющейся инфильтрацией протяженностью от нижней трети тела желудка до привратника, ткань при биопсии фрагментируется, умеренно кровоточит. Заключение: опухоль антрального отдела желудка, инфильтративно-язвенная форма роста. При эндоскопической ультрасонографии (01.09.10) опухоль выходного отдела желудка с возможной инфильтрацией серозной оболочки и прилежащих тканей. Результаты эндоскопического исследования были подтверждены при КТ органов брюшной полости; кроме того, в малом сальнике определялись увеличенные лимфатические узлы, один из них диаметром до 4 см (рис. 1). Гистологическое исследование биопсийного материала (11.08.10): низкодифференцированная аденокарцинома (рис. 2).

Рис. 1. Компьютерные томограммы органов брюшной полости до начала комбинированного лечения. На левом скане стрелкой указана протяженность первичной опухоли, на правом скане — увеличенный перигастральный лимфатический узел.

Рис. 2. Микрофото. Низкодифференцированная аденокарцинома желудка. Окраска гематоксилином и эозином, ×400.

Учитывая распространенность опухолевого процесса, больной проведено 2 курса предоперационной химиотерапии по схеме FOLFOX6. Лечение перенесла удовлетворительно, побочных реакций не наблюдалось. При контрольном обследовании перед операцией отмечено уменьшение размера опухоли с 6 до 3,1 см, размера лимфатического узла с 4 до 2,3 см, а также исчезновение более мелких перигастральных узлов (рис. 3).

Рис. 3. Компьютерные томограммы органов брюшной полости через 2 нед после завершения 2-го курса неоадъювантной химиотерапии по схеме FOLFOX. Отмечается уменьшение размера первичной опухоли и перигастральных лимфатических узлов.

06.10.10 больной выполнена субтотальная дистальная резекция желудка, лимфаденэктомия D2. На макропрепарате в антральном отделе желудка, по малой кривизне, на фоне атрофичной слизистой оболочки определялся остаточный язвенный дефект диаметром менее 1 см, макроскопически измененных перигастральных лимфатических узлов не обнаружено (рис. 4). Послеоперационный период протекал без осложнений, заживление первичным натяжением. Больная выписана в удовлетворительном состоянии на 14-е сутки после операции.

Рис. 4. Макропрепарат. На фоне атрофичной слизистой антрального отдела и нижней трети тела желудка определяется поверхностное изъязвление диаметром менее 1 см.

При плановом гистологическом исследовании операционного материала (19.10.10) хроническая язва желудка, воспалительная инфильтрация распространяется на всю стенку антрального отдела желудка, где выражен фиброз и лимфоплазмоцитарная инфильтрация. Клеток опухоли не обнаружено. Лекарственный патоморфоз IV степени. В лимфатических узлах синусовый гистиоцитоз.

При контрольном обследовании в марте 2014 г. признаков прогрессирования опухолевого процесса не выявлено.

Таким образом, НАХТ при местно-распространенном РЖ характеризуется хорошей переносимостью, не утяжеляет течение послеоперационного периода. Полученные отдаленные результаты позволяют считать предложенный метод весьма перспективным. Для окончательной оценки эффективности комбинированного лечения РЖ с применением НАХТ планируется продолжение данного исследования.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: С.Г.А.

Сбор и обработка материала: С.Г.А., А.В.А., И.М.Д., М.Ю.В.

Статистическая обработка: И.М.Д.

Написание текста: А.В.А.

Редактирование: С.Г.А.

Конфликт интересов отсутствует.