Метотрексат и желчный пузырь
О гепатотоксичности метотрексата стало известно вскоре после его введения в 1950-х годах для лечения острого лейкоза у детей; о развитии выраженного фиброза и цирроза печени сообщали в 25% случаев. В настоящее время для лечения ревматоидного артрита, псориаза и других аутоиммунных заболеваний, включая воспалительные заболевания кишечника, используют низкие дозы метотрексата. Токсическое действие на печень при таком режиме намного меньше; хотя могут развиваться ультраструктурные изменения, клинически выраженное поражение печени в настоящее время возникает редко, если вообще возникает.
Перед началом терапии нужно тщательно изучить состояние больного и факторы риска неалкогольного стеатогепатита. Наиболее важные из этих факторов риска — употребление алкоголя, заболевания печени, общая и постепенно нарастающая доза препарата. В ранних исследованиях общая доза метотрексата 3 г в 20% случаев вызывала гистологические изменения, но только в 3% случаев развивался выраженный фиброз.
В метаанализе 15 исследований показано, что у больных, употребляющих умеренное или значительное количество алкоголя, развитие выраженных гистологических изменений было более вероятным, гистологические изменения прогрессировали у 73%. Больные с псориазом более чем больные с ревматоидным артритом предрасположены к появлению выраженных изменений и прогрессированию этих гистологических изменений. Наконец, примечательно, что предшествующие изменения в показателях печеночных проб были отмечены у 25-50% больных с псориазом и ревматоидным артритом.
Клинические признаки и лабораторные данные
Через 1-2 суток после начала приема метотрексата незначительно увеличивается активность АЛТ. Эти изменения слабо связаны с развитием фиброза печени, их можно оценить только при ее биопсии. Клинические признаки поражения печени отсутствуют или до появления осложнений портальной гипертензии и печеночной недостаточности они неспецифические. На современном этапе эти случаи возникают редко, могут быть обнаружены гепатоспленомегалия, асцит, снижение мышечной массы, тромбоцитопения и гипоальбуминемия, очень редко развивается желтуха, гипербилирубинемия и нарушения коагуляции.
Гистологическое исследование
Для классификации гистологических изменений печени при приеме метотрексата используют специфическую шкалу Ричардса с соавторами. По этой системе для первой и второй стадии характерен стеатоз разной степени выраженности, полиморфизм ядер, некроз и воспалительные изменения, но фиброза нет. Далее увеличивается выраженность фиброза, таким образом, для стадии IIIA характерны немногочисленные септы, для стадии IIIB — мостовидный фиброз, для стадии IV — цирроз. О фиброзе печени говорят при выраженном перицеллюлярном фиброзе, признаках алкогольного и неалкогольного стеатогепатита; предполагают, что сам метотрексат вызывает стеатогепагит и усугубляет фиброгенез у больных с существующим «первичным неалкогольным стеатогепатитом». Однако известны случаи развития фиброза при полном или относительном отсутствии портального или паренхиматозного воспаления. Поскольку выраженный фиброз печени — это единственная значимая патология у больных, принимающих метотрексат, Ричардс с соавторами предложили новый полуколичественный метод для оценки результатов биопсии печени у больных с ревматоидным артритом. По сравнению с вышеописанной шкалой метод должен обладать большей чувствительностью в обнаружении раннего фиброза печени, достоверность метода еще нужно подтвердить.
Профилактика фиброза, вызванного метотрексатом
Риск поражения печени снижается при параллельном приеме фолиевой кислоты, эффективность метотрексата при этом не снижается. Однако значение для профилактики фиброза печени неизвестно. Изданы рекомендации по лечению метотрексатом для больных с ревматоидным артритом и псориазом, они приведены в табл. 2-26. Предлагают ввести менее строгие принципы контроля. Одними авторами было предложено реже выполнять печеночные пробы: дополнительного риска нет, но снижаются затраты больного. Однако эти предложения подвергают сомнению, поскольку в исследовательскую выборку вошли более молодые больные, чем в другом исследовании, и они получали меньшую дозу метотрексата.
Перед началом терапии берут обычные печеночные пробы, общий анализ крови, общий анализ мочи, анализируют содержание мочевины, креатинина в крови, клиренс креатинина, проводят серологическое исследование на гепатит В/С
Биопсия печени до начала терапии необязательна. Ранняя биопсия печени при лечении у больных с факторами риска поражения печени Рекомендована больным, ранее употреблявшим большое количество алкоголя, с исходной высокой активностью ACT, хроническим гепатитом В или С.
Во время лечения берут печеночные пробы через 4-8 нед. Частый контроль при начальной терапии, пристальное внимание к дозе во время эпизодов, когда содержание метотрексата в крови должно повышаться . Рекомендованы больным, ранее употреблявшим большое количество алкоголя, с исходной высокой активностью ACT, хроническим гепатитом В или С3.
При значительных и сохраняющихся нарушениях следует отменить метотрексат на 1-2 нед и повторить пробы. Если нарушения сохраняются, выполнить биопсию печени.
Во время лечения при отсутствии факторов риска поражения печени и нормальных физических и лабораторных показателях биопсию печени рекомендуют проводить после достижения кумулятивной дозы 1,5 г. Если результаты биопсии печени нормальные, повторить после последующей кумулятивной дозы 1-1,5 г. Рекомендуют выполнить биопсию печени, если активность АЛТ в 5-9 раз за 12 мес. превысила верхнюю границу нормы или снижается концентрация альбумина в сыворотке при контролируемом ревматоидном артрите. Также предложили пересмотреть пороговую дозу метотрексата, после приема которой нужно провести биопсию печени. В британском проспективном исследовании выраженный фиброз печени был обнаружен у 2,6 и 8.2% больных с псориазом, получивших суммарную дозу метотрексата 4 и 5 г соответственно. С учетом этих данных рекомендовали делать биопсию печени после получения 5 г метотрексата. Для других заболеваний, помимо псориаза и ревматоидного артрита, значение биопсии печени для определения гепатотоксичности метотрексата не оценивали.
В одном из исследований 32 больных с. воспалительными заболеваниями кишечника получали длительную терапию метотрексатом, наблюдали незначительные гистологические изменения, выраженный фиброз печени возникал редко. Подобные изменения развиваются и при лечении метотрексатом саркоидоза; реакции печени на препарат характерны, но трудно дифференцировать токсическое действие препарата от изменений, вызванных саркоидозом.
Предложены неинвазивные методы оценки фиброза печени при лечении метотрексатом, но они еще не получили окончательного одобрения. Предлагают определять концентрацию сывороточного пептида проколлагена III и проводить динамическую сцинтиграфию печени. Были сомнения в надежности определения концентрации пептида проколлагена III у некоторых больных. Для оценки динамического процесса, такого как фиброгенез, необходимы повторные исследования. При динамической сцинтиграфии печени можно оценить вклад портального кровотока в кровоснабжение печени. Этот метод основан на том, что портальный кровоток чувствителен к структурным изменениям; если портальный кровоток превышает 52%, вероятность нормальной гистологической картины печени составляет 95%.
Артрит – это патология суставов, связанная с их воспалением. В основном для его лечения применяются противовоспалительные препараты. Но одна из форм этой патологии – ревматоидный артрит – требует других терапевтических методов. Ведь это аутоиммунное заболевание, поэтому простое снятие воспаления не поможет. Из-за этого часто применяется Метотрексат при ревматоидном артрите. Это уникальное лекарство, которое уменьшает активность иммунной системы и этим устраняет причину воспаления. Это средство стало широко применяться не так давно, но уже заслужило много положительных отзывов от пациентов. Хотя у такого лечения есть и недостатки. Ведь наличие противопоказаний и сильно выраженные побочные действия делают Метотрексат довольно опасным препаратом.
Характеристика заболевания
Ревматоидный артрит – это хроническое воспалительное заболевание суставов. Причиной его становятся сбои в работе иммунной системы человека. Иногда она начинает атаковать здоровые клетки. Поражаются чаще всего суставы рук, обычно сразу с двух сторон. Но могут быть затронуты воспалением любые суставы, а также сердечно-сосудистая, нервная система, кожа, органы зрения.
Подвержены этому заболеванию в основном женщины средних лет, хотя встречается ревматоидный артрит в любом возрасте, у представителей обоих полов. Считается, что есть генетическая предрасположенность к этой болезни, унаследованная от родителей.
Но причиной повышенной активности иммунной системы по отношению к суставам могут стать разные факторы:
- бактерии и вирусы;
- вредные привычки, особенно курение;
- сильное переохлаждение;
- травма;
- тяжелое эмоциональное потрясение.
Под влиянием таких причин в организме происходит сбой. Иммунная система начинает атаковать клетки суставов, принимая их за чужеродные. Возможно, сначала в суставе остаются бактерии или вирусы после перенесенного инфекционного заболевания. Но продолжается такой процесс долгие годы, даже когда инфекции в суставе уже не осталось. При этом выделяются медиаторы воспаления, которые приводят к разрушению тканей сустава. Особенно страдает синовиальная оболочка. Она разрастается, проникает в хрящ. Из-за этого сустав сначала увеличивается в размерах, а потом начинает разрушаться.
Распознать ревматоидный артрит неспециалисту сложно, поэтому очень важно вовремя обратиться к врачу и обследоваться. На развитие именно этой формы артрита может указывать наличие таких признаков:
- симметричное поражение мелких суставов кисти;
- воспаление нескольких суставов, в основном пальцев, коленей, локтей, шейного отдела позвоночника;
- утренняя скованность в движениях;
- стойкие боли, не проходящие после приема НПВП;
- деформация суставов, нарушение их функций;
- системное поражение организма – утомляемость, повышение температуры, похудение.
Чтобы остановить деформацию суставов при ревматоидном артрите, нужно применять особые препараты
Особенности лечения
Из-за особенностей проявления ревматоидного артрита для его лечения применяются специфические препараты. Противовоспалительные средства, которые эффективны для снятия симптомов воспаления, не приносят в этом случае ощутимого эффекта. Ведь остается причина болезни – неправильная работа иммунной системы организма. Поэтому кроме общих для всех видов артрита методов при ревматоидном артрите применяются специальные препараты. Их называют базисными, так как они устраняют причину воспаления.
Целью использования таких препаратов является замедление активности иммунной системы и предотвращение прогрессирования заболевания.
Для этого могут применяться соли золота, антималярийные препараты, сульфаниламиды, биологические агенты и ферменты. Но основными лекарствами в терапии ревматоидного артрита являются цитостатики. Это препараты, которые блокируют активность иммунной системы, не позволяя разрушать клетки сустава. Основное средство из этой группы – Метотрексат, который применяется чаще всего.
Выпускается Метотрексат в таблетках разной дозировки или в растворе для инъекций
Что такое Метотрексат
Этот цитостатический препарат относится к группе антиметаболитов. Его основное действие – противоопухолевое и иммунносупрессивное. По своему химическому строению Метотрексат близок к фолиевой кислоте, но оказывает на организм противоположное действие, то есть является ее антагонистом. Поэтому он способен подавлять деление клеток и активный рост тканей. Именно этим объясняется противоопухолевый эффект Метотрексата.
Этот препарат был впервые применен в 50-е годы 20 века. Изначально он использовался при лечении онкологических заболеваний, так как он активен только против быстро растущих тканей опухоли и не затрагивает здоровые клетки. В этом случае его применяют в больших дозировках, поэтому он часто вызывает серьезные побочные эффекты.
Вскоре было обнаружено, что в малых дозах Метотрексат не так токсичен, но проявляет иммунноподавляющее действие, останавливая быстрее деление клеток. Поэтому его стали использовать для лечения аутоиммунных патологий. Особенно эффективен он при ревматоидном и псориатическом артрите, псориазе, системной красной волчанке, экземе, васкулите. Оказалось, что правильно подобрав дозировку, можно остановить неправильное деление клеток, не принося вреда работе других органов.
Чаще всего применяется Метотрексат в таблетках. Выпускается он в трех формах: по 2,5 мг, 5 мг и 10 мг. Дозировка препарата определяется только врачом, потому что она может быть разной в зависимости от состояния пациента. Из-за этого, а также из-за высокой токсичности это лекарство отпускается только по рецепту. В случае невозможности лечения таблетками, например, при нарушениях пищеварения, используют раствор Метотрексата для инъекций.
Метотрексат – это самое эффективное средство, помогающее справиться с болями и скованностью в суставах при ревматоидном артрите
Эффективность его при артрите
Теперь Метотрексат является самым распространенным базовым препаратом в терапии ревматоидного артрита. Он помогает значительно улучшить состояние пациента и убрать воспаление. Достигается это за счет того, что действующее вещество препарата стимулирует синтез аденозина. Этот фермент влияет на воспалительные процессы и иммунные реакции организма. Кроме того, вещества, провоцирующие воспаление в суставе, перестают образовываться под влиянием Метотрексата. А ненормально активное деление клеток прекращается.
В результате этих процессов уменьшаются симптомы ревматоидного артрита. Постепенно проходит воспаление, исчезает боль, восстанавливается подвижность сустава. Получается, что Метотрексат защищает ткани суставов от атак иммунной системы. Правильное применение препарата позволяет пациенту надолго забыть о своей болезни. По результатам клинических исследований положительный результат лечения наблюдался у 80% пациентов.
Противопоказания
Несмотря на высокую эффективность, Метотрексат при ревматоидном артрите назначают не всем больным. При некоторых состояниях прием этого препарата противопоказан. Связан такой запрет с его способностью подавлять иммунную систему. При этом организм становится очень чувствителен к инфекциям. По этой причине препарат не назначают при инфекционных заболеваниях или при иммунодефиците.
Противопоказан Метотрексат также детям до 3 лет, женщинам при беременности и во время кормления грудью. Для ребенка он очень токсичен, поэтому из-за способности проникать в грудное молоко и через плацентарный барьер его не применяют в это время. Стоит помнить, что при приеме Метотрексата исключается возможность зачатия. Должно пройти несколько месяцев после окончания курса лечения.
К противопоказаниям также относится повышенная чувствительность к компонентам препарата, некоторые болезни крови и алкоголизм. Этот препарат совершенно несовместим с алкоголем, так как при таком сочетании усиливаются его токсические свойства.
Кроме того, Метотрексат негативно действует на желудочно-кишечный тракт, а выводится через печень и почки. Поэтому при серьезных патологиях этих органов его применять нельзя. Противопоказан Метотрексат при язвенной болезни, гепатите, подагре, почечной недостаточности.
Некоторые люди не могут принимать Метотрексат из-за серьезных побочных эффектов
Побочные эффекты
Несмотря на то, что лечение ревматоидного артрита Метотрексатом проводится в малых дозах, он все равно может вызывать серьезные побочные действия. Поэтому так важно правильно подобрать дозировку препарата.
Чаще всего Метотрексат вызывает нарушения работы органов пищеварения: тошноту, рвоту, диспепсические явления, снижение аппетита. Возможно появление язвочек на слизистой рта, высыпаний на коже. Иногда меняется состав крови – снижается уровень лимфоцитов и эритроцитов. Может также развиться склонность к кровотечениям из носа. Часто при приеме Метотрексата возникают инфекционные и вирусные заболевания.
Реже встречаются мигренеподобные боли в голове, нарушение координации движений, слабость. Может снизиться половое влечение, появиться депрессия, нарушение работы легких.
Особенности применения
Применение этого средства возможно только по назначению врача. Ведь это довольно серьезный препарат, оказывающий влияние на работу всего организма. Поэтому во время лечения обязательно проводятся регулярные осмотры у ревматолога, берутся анализы крови и мочи. Нежелательно пациентам, получающим такое лечение, выполнять работу, требующую высокой концентрации внимания.
Недопустимо при терапии Метотрексатом употреблять алкогольные напитки и средства, повреждающие печень. Несовместим этот препарат с барбитуратами, некоторыми антибиотиками, НПВП, противовирусными средствами. Нужно, чтобы прошло не менее суток между приемом этих средств, иначе может усилиться их токсичное действие.
Во время лечения рекомендуется дополнительно пить фолиевую кислоту, так как Метотрексат является ее антагонистом. Принимают ее ежедневно, кроме того дня, когда пьется препарат. Фолиевая кислота поможет снизить выраженность побочных эффектов. А для усиления положительного действия препарата в сложных случаях назначают прием глюкокортикостероидов. Совместное их применение помогает быстрее справиться с воспалением.
Во время лечения Метотрексатом нужно обязательно принимать фолиевую кислоту
Схема приема
Инструкция к препарату не определяет единой дозировки для всех больных. Потому что по отношению к Метотрексату схема лечения выбирается индивидуально для каждого пациента. Обычно дозировка колеблется от 7,5 до 25 мг. Но нельзя принимать сразу большую дозу. Сначала препарат назначается в минимальной дозировке. Постепенно, каждые 2-3 недели, она увеличивается. Врач наблюдает за пациентом, чтобы определить, какая дозировка действует на него положительно.
После определения нужной дозы Метотрексат принимают в таком количестве. Эта доза выпивается за один раз. Только иногда рекомендуют пить лекарство в 2-3 приема с промежутком в 12 часов. Но обычно принимается Метотрексат 1 раз в неделю. Очень важно, чтобы это всегда был один и тот же день. Например, выбирают для приема Метотрексата понедельник. В этот день нужно исключить прием НПВП. Если пациент забыл выпить лекарство в нужное время, дозу удваивать нельзя и принимать его в другой день тоже нежелательно.
Обычно начинают терапию именно с таблеток. Но если возникают нарушения со стороны органов пищеварения, переходят на инъекции. Дозировку при этом определяют так же, как при приеме таблеток. Уколы Метотрексата делаются тоже раз неделю.
Обычно первые результаты лечения наблюдаются уже на второй месяц. Но заметное улучшение будет не раньше, чем через полгода. Меньший срок приема Метотрексата бесполезен. Эффективность лечения сильно зависит от соблюдения периодичности приема.
Дозировку и схему приема препарата определяет врач после обследования
Преимущества препарата
Метотрексат является основным препаратом для терапии ревматоидного артрита. Только он способен остановить прогрессирование заболевания и убрать причину воспаления. При использовании этого средства в минимальных дозах он обычно хорошо переносится пациентами. Но зато заметно облегчает состояние больного, снимая воспаление и боль. Во время лечения увеличивается переносимость физических нагрузок и улучшается подвижность суставов.
Особенно эффективен Метотрексат в сочетании с другими препаратами для лечения артрита. Чаще всего его назначают совместно с Циклоспорином, Лефлуномидом или Сульфасалазином. Если такое лечение начинается на начальном этапе заболевания, можно предотвратить серьезные деформации суставов, остановить их прогрессирование и вернуть пациента к нормальной жизни. Ведь на фоне приема препарата уменьшается воспаление и отек, исчезает болезненность и скованность в суставе.
Недостатки такого лечения
Но у лечения Метотрексатом ревматоидного артрита есть и недостатки. Прежде всего, это серьезные побочные эффекты. Они могут появиться при превышении дозировки, нарушении схемы приема или сочетании с другими препаратами. Если же прекратить прием Метотрексата при появлении улучшения, но раньше окончания рекомендованного врачом курса, есть большой риск развития рецидива. Очень часто прием препарата должен осуществляться на протяжении нескольких лет. Но такое решение может принять только врач, так как при этом сильно подавляется работа иммунной системы пациента и возрастает риск бактериальных и вирусных инфекций.
Кроме того, нужно помнить, что первые положительные изменения в состоянии больного появятся не сразу, а только через несколько месяцев. Но даже при устранении воспаления начавшийся процесс разрушения сустава препарат остановить не в силах.
Лечение Метотрексатом позволяет уменьшить количество принимаемых лекарств, так как значительно улучшает состояние пациента
Отзывы
Метотрексат с успехом применяется при ревматоидном артрите уже несколько десятков лет. Положительные отзывы о его использовании отмечают высокую эффективность, особенно в сочетании в НПВП и кортикостероидами. Пациенты отмечают быстрое стихание боли, исчезновение отека и воспаления. Кроме того, многим нравится невысокая цена препарата – упаковку, необходимую на 2 месяца лечения, можно приобрести за 250-300 рублей. Отрицательные же отзывы чаще всего связаны с наличием побочных эффектов или с несоблюдением схемы приема.
Елена
У меня тяжелое течение ревматоидного артрита. Врач долго не мог мне подобрать лечение. Сульфасалазин у меня вызывал расстройство пищеварения, а кортикостероиды помогали лишь на время. И только после того, как я начала применять Метотрексат, почувствовала облегчение. Принимаю его уже 2 года, и очень довольна, так как снова могу двигаться без боли. Этот препарат серьезный, но при правильном применении никаких проблем не возникает.
Анна
Мне только недавно назначили Метотрексат. До этого я даже с трудом ложку держала, теперь же свободно все делаю по дому сама. Мне препарат очень нравится, с ним я смогла отказаться от приема гормонов, которые считаю очень вредными.
Мария
Мне Метотрексат не понравился. Считаю, что это очень тяжелый препарат. Мне долго не могли подобрать его дозировку, сначала он не действовал, но тошнота от него все равно чувствовалась. И все же пришлось отказаться от него, только деньги зря потратила.
Метотрексат сейчас является самым доступным, безопасным и эффективным средством для лечения ревматоидного артрита. Но стоит помнить о том, что назначать его может только врач. А при неправильном приеме возможны серьезные побочные эффекты.
