Местнораспространенный рак желудка это

При обнаружении признаков злокачественного новообразования желудка по данным ФГДС необходимо определить степень распространеннности процесса по TNM, морфологический тип по Лаурену, гистологический тип, степень дифференцировки, стадию заболевания.
Обследование
1) ФГДС специалистами эндоскопического отделения онкологического диспансера для более детального описания опухоли, характера ее роста, размеров, местоположения.
+ эндо-УЗИ при подозрении на ранний рак желудка (Tis-T1), когда предполагается возможность выполнения эндоскопического лечения
2) Пересмотр гистологических препаратов специалистами-морфологами онкологического диспансера для двойного контроля гистологической верификации, описания степени дифференцировки опухоли, описания краев резекции т.к. часто гистологическая картина морфологами общебольничной сет и описывается недостаточно подробно. В случае отсутствия блоков и стекол — выполняется запрос препаратов. Если биопсия опухоли не была проведена, рекомендуется ее выполнение. Рекомендуется получение не менее 6 биоптатов. При риске кровотечения производится браш-биопсия.
+ определение экспрессии Her2 всем пациентам
+ исследование микросателлитной нестабильности

Гистологические варианты:
1. Папиллярная аденокарцинома
2. Тубулярная аденокарцинома:
— высокодифференцированная;
— умереннодифференцированная.
3. Низкодифференцированная аденокарцинома
4. Муцинозная аденокарцинома
5. Перстневидно-клеточная аденокарцинома (самый агрессивный и прогностически неблагоприятный вариант)
6. Аденоплоскоклеточный рак
7. Плоскоклеточный рак
8. Карциноидная опухоль
9. Недифференцированный рак

3) Пересмотр рентгенографии органов грудной клетки для двойного контроля. В случае, если пленки отсутствуют, выполняется запрос или обзорная рентгенография выполняется повторно в 2 проекциях. Следует помнить, что опухоли любых локализаций гематогенным путем метастазируют в легкие.
4) Исследование уровней онкомаркеров. Значимое повышение онкомаркеров свидетельствует дополнительно в пользу злокачественности новообразования. В дальнейшем динамический контроль онкомаркеров будет полезен в процессе терапии — это позволит оценить эффективность проведённого лечения и заподозрить рецидив с опережением инструментальных методов диагностики
— СА72-4,
— РЭА,
— СА19-9 (с поправкой на ЩФ и ГГТП для исключения холестаза как причины повышения онкомаркера)
5) КТ органов грудной клетки. КТ органов брюшной полости и малого таза с в/в кантрастированием. При местнораспространенном процессе КТ частично может заменить Р грудной клетки в 2 проекциях и УЗИ внутренних органов и шейных, надключичных (метастаз Вирхова в левых надключичных л/у), подмышечных, забрюшинных л/у, лимфатических узлов малого таза (метастаз Шницлера в параректальную клетчатку), яичников у женщин (метастаз Крукенберга) Если протоколы КТ описаны удовлетворительно, ориентироваться на них следует только, если он не более месячной давности.
6) Диагностическая лапароскопия со смывами и цитологическом исследовании смывов с брюшины показана при раке желудка IB-III стадий (прорастании мышечного слоя и увеличения регионарных л/у) и обязательна при тотальном и субтотальном поражении желудка
7) Тотальная колоноскопия у лиц старше 50 лет, если предполагается радикальное лечение. У ослабленных пациентов может быть заменена КТ-колоноскопией с контрастированием барием.
8) ОАК, ОАМ, ЭКГ, биохимическое исследование крови (билирубин, АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТП, сахар крови натощак, креатинин), ЭХО-КС о оценкой ФВ миокарди ЛЖ при планировании хирургического лечения или химиотерапии
+ PD-L1 при распросттраненном процессе (для назначения ниволумаба, пемпролизумаба)
+ ПЭТ/КТ выполняется отдельным больным, в тех случаях, когда с помощью стандартных методов обследования не удаётся снять подозрение на наличие отдалённых метастазов, подтверждение которых значимо меняет тактику лечения

+ биопсия отдалённых метастазов или подозрительных в отношении метастазов очагов под контролем УЗИ / КТ, когда их подтверждение меняет лечебную тактику

Классификация по TNM
Т — характеристика первичной опухоли, т.е. максимальная глубина инвазии опухоли в стенку желудка
Тх Первичная опухоль не может быть оценена
Т0 Данных о наличии первичной опухоли не выявлено
Tis Карцинома in situ (опухоль в пределах слизистой оболочки без инвазии собственной пластинки) или тяжёлая дисплазия
T1 Опухоль захватывает собственную пластинку или мышечную пластинку слизистой оболочки, подслизистый слой
Т1а Опухоль захватывает собственную пластинку или мышечную пластинку слизистой оболочки
Т1b Опухоль захватывает подслизистый слой
T2 Опухоль захватывает мышечный слой
T3 Опухоль захватывает субсерозную оболочку без инвазии висцеральной брюшины или прилежащих структур; к опухолям этой группы относятся также опухоли с инвазией желудочно-ободочной и желудочно-печёночной связки, большого и малого сальников без поражения висцеральной брюшины, покрывающей эти структуры;
T4 Опухоль распространяется на серозную оболочку (висцеральная брюшина) или соседние структуры (интрамуральное распространение опухоли на 12 перстную кишку или пищевод не считается распространением на соседние структуры, но используется для характеристики «T» в случае максимальной глубины инвазии в любой из этих областей)
Т4а Опухоль распространяется на серозную оболочку (висцеральная брюшина)
Т4b Опухоль распространяется на соседние структуры, такие как селезёнка, поперечная ободочная кишка, печень, диафрагма, поджелудочная железа, передняя брюшная стенка, надпочечник, почка, тонкая кишка, забрюшинное пространство
N — характеристика регионарных лимфатических узлов (для точной оценки pN необходимо иссечение и исследование не менее 15 лимфоузлов)
Nx Регионарные лимфатические узлы не могут быть оценены
N0 Нет метастазов в регионарных лимфатических узлах
N1 Поражение 1–2 регионарных лимфатических узлов
N2 Поражение 3–6 регионарных лимфатических узлов
N3 Поражение ≥7 регионарных лимфатических узлов:
• N3a: поражение 7–15 регионарных лимфатических узлов
• N3b: поражение 16 и более регионарных лимфатических узлов
M — характеристика отдалённых метастазов
M0 Отдалённые метастазы отсутствуют
M1 Наличие отдалённых метастазов или наличие опухолевых клеток в смывах /биоптатах и смывах с брюшины

Гистологическая градация аденокарциномы желудка по степени дифференцировки опухолевых клеток:
GX — степень дифференцировки не может быть оценена;
G1 — высокодифференцированный рак:
G2 — умеренно дифференцированный рак;
G3 — низкодифференцированный
G4 — недифференцированный рак

Морфологический подтип по классификации Лаурена:
1. Кишечный тип: опухоль имеет строение, схожее с колоректальным раком, и характеризуется отчётливыми железистыми структурами, состоящими из хорошо дифференцированного цилиндрического эпителия с развитой щёточной каёмкой.
2. Диффузный тип: опухоль представлена слабо организованными группами или одиночными клетками с большим содержанием муцина (перстневидные) и характеризуется диффузным инфильтративным ростом.
3. Смешанный тип
4. Неклассифицируемый тип

Стадия 0–IA, ранний рак желудка (Tis-T1N0M0)
Особенностью данной группы является благоприятный прогноз (5 летняя выживаемость — более 90 %).
Возможна эндоскопическая резекция слизистой оболочки желудка:
• G1–2 (высокая и умеренная степень дифференцировки)
• экзофитный рост — макроскопический тип возвышающийся (1 тип по японской классификации), плосковозвышающийся (2а тип), плоский (2б тип), и плоскойглубленный (2с тип) тип с западением слизистой не более 5 мм
• размер опухоли не более 2,5 см, а при плоскоуглубленном типе не более 1,0 см.
• без изъязвления и рубцов
• нвазия не более 1/2 подслизистого слоя
• при отсутствии клинически определяемых (эндо-УЗИ, КТ) метастазов в регионарных лимфоузлах и лимфоваскулярной инвазии
В случае обнаружения при плановом гистологическом исследовании инвазии опухоли в подслизистый слой, опухолевых клеток по краю резекции, выявления низкодифференцированных форм или наличия лимфовенозной инвазии показано стандартное хирургическое — дистальная субтотальная резекция, гастрэктомия. Адъювантная лекарственная терапия не показана.

Стадия IB–III (Tis-4 N1–3M0) Оптимальным методом лечения является комбинированный: адекватное хирургическое лечение (гастрэктомия или субтотальная резекция желудка в пределах здоровых тканей R0 в сочетании с D2 лимфодиссекцией), дополненное периоперационной (предпочтительно) или адъювантной ХТ. При невозможности хирургического вмешательства (противопоказания, местная распространённость, отказ пациента) рекомендуется проведение самостоятельной ХЛТ или ХТ по принципам лечения IV стадии заболевания.

При решении вопроса о назначении адъювантной или периоперационной ХТ при операбельных стадиях РЖ возможен учёт данных ретроспективного анализа исследований MAGIC и CLASSIC, показавших, что при наличии высокого уровня микросателлитной нестабильности в опухоли адъювантная ХТ не целесообразна.

Оптимальным сроком начала адьювантной терапии является срок до 12 недель.
Однако по данным немецкого исследования под руководством профессора Erin K. от 2016 года возможна отсрочка в адьювантной терапии до 180 дней (до полугода), что особенно важно у пациентов старшей возрастной группы, которым требуется больший срок для восстановления после хирургического вмешательства.

V стадия — химиотерапия, химиолучевая терапия самостоятельно.

Терапия метастатического рака желудка
Терапия 1 линии
Наиболее эффективно сочетание «платина + фторпиримидин» (XELOX, FOLFOX, PF, PX, FOLFIRI)
***
— Оксалиплатин = цисплатину (Al-Bat ran SE et al. JCO 2008)
— Капецитабин И S-1 = инфузиям 5-фторурацила (Kang YKetal. Ann Oncol2009)
— Тройные комбинации эффективнее, но токсичнее, нет преимуществ у пациентов >65 лет (Van Cutsem Е et al. JCO 2006)
— Добавление трастузумаба при HER2neu+ полезно (Bang YJ. Lancet. 2010)
— Добавление иммунотерапии к XT в первой линии неэффективно. В отдельных ситуациях возможна монотерапия пемпролизумабом у отдельных пациентов с высокой экспрессией PDL-1 (CPS>10) и наличием противопоказаний к XT (Fuchs CS. JAMA Oncol. 2018)
— Редукция доз XT — безопасная опция у пациентов с ECOG 2 (The G02 phase III trial)

Выбор 2 линии химиотерапии — самая часто назначаемая схема — рамацирумаб +/- паклитаксел
Терапия 2+ линии не имеет серьезной доказательной базы. Отдельные исследования обнадеживают положительными результатами.
— доцетаксел, британское исследование COUGAR2 с доцетакселом (+1,6 мес. к общей выживаемости, улучшение качества жизни)
— иринотекан, немецкое исследование AIO с иринотеканом (+2,0 мес. к общей выживаемости)
* VS BCS — сравнение доцетаксела и иринотекана (приблизительно одинаковый результат в плане увеличения общей выживамости)
— TAS-102 показал увеличение сроков общей выживаемости в исследовании TAGS. К сожалению, не зарегистрирован в РФ.
— таргетные препараты (рамацирумаб +/- паклитаксел при VEGF мутация, лапатиниб при экспрессии Her2-neo), REGARD (+1,4 мес. общей выживаемости)
— иммунотерапия

3+ линия химиотерапии
— пемпролизумаб 200 мг. 3 раза в неделю зарегистрирован в РФ при высоком уровне микросателлитной нестабильности, PDL-1+
— ожидается регистрация TAS-102 (ингибитор тимидилат синтетазы и тимидин фосфорилазы) — увеличение медианы общей выживаемости на 5,7 мес, улучшение качества жизни
— ниволумаб (рекомендован в Японии) 3 мг/кг 1 раз в 2 недели — + 1,2 мес. к общей выживаемости у пациентов независимо от экспрессии PDL-1 в опухолевых клетках, но при CPS более 10% в микроокружении опухоли (CheckMate 032)
— апатиниб (рекомендован в Китае) — + 1,8 мес. к общей выживаемости

Также применяются менее эффективные протоколы режимы XELOX, CF, ECF, ECX, EОХ. Химиотерапия
включает проведение 3 курсов предоперационной ХТ и ещё 3 курса после операции.
Перстневидноклеточный подтип является прогностически неблагоприятным, но только лишь наличие перстневидноклеточного варианта не является поводом для отказа в проведении химиотерапии. Протокол FLOT, который дает выигрыши в общей выживаемости т.ч. по сравнению с протоколом ECF. (исследование группы под руководством Al-Batran SE в 2017, the AIO-FLOT3 Trial) Применяется также периоперационный подход 4 курса до оперативного лечения + 4 курса после оперативного лечения.
Пациентоам с операбельным раком желудка с высокой микросателлитной нестабильностью следует отдавать предпочтение тактике только хирургического лечения т.к. они не получают выигрыша от проведения неоадьювантной и адьювантной химиотерапии (метаанализ MSI-GC-01: исследования MAGIC, CLASSIC, ARTIST и ITACA-S)

Перспективным направлением является применение иммунотерапии.