Лечение рака желудка герцептином

На территории Российской Федерации Герцептин зарегистрирован в качестве терапии распространенной аденокарциномы желудка или пищеводно-желудочного перехода с опухолевой гиперэкспрессией HER2.

Герцептин — Первый таргетный биологический препарат, демонстрирующий существенное улучшение показателей выживаемости у больных раком желудка

Компания «Рош» объявила, что Министерство здравоохранения и социального развития РФ одобрило Герцептин (трастузумаб) в сочетании с химиотерапией для лечения больных HER2-положительным метастатическим раком желудка.

Результаты международного исследования ToGA показали, что терапия Герцептином значительно продлевает жизнь больным раком желудка.

В исследовании ToGA медиана общей выживаемости пациентов с гиперэкспрессией HER2 составила 16 мес по сравнению с 11,8 мес у пациентов, которые получали только химиотерапию. «Герцептин является первым таргетным биологическим препаратом, увеличивающим выживаемость больных распространенным раком желудка.

В январе 2010 г. на основании убедительных результатов исследования III фазы ToGA регуляторными органами Европейского союза по ускоренной процедуре была рассмотрена заявка на расширение списка показаний к применению Герцептина, что позволило многим пациентам быстрее получить лечение, продлевающее жизнь. Данное одобрение вступило в силу сразу же после принятия решения во всех странах Евросоюза и в государствах Европейской ассоциации свободной торговли (Исландии, Лихтенштейн, Норвегии). Ожидается, что одобрения на расширение списка показаний к применению Герцептина будут вскоре получены и в других странах.

По мировым оценкам, в структуре онкологической смертности рак желудка занимает 2-е место. В структуре онкологической заболеваемости это заболевание занимает 4-е место: ежегодно регистрируется более 1 млн новых случаев заболевания. В России ежегодно регистрируется 40 тыс. новых случаев рака желудка. Распространенный рак желудка характеризуется неблагоприятным прогнозом, средняя продолжительность жизни после постановки диагноза на фоне проводимой современной терапии составляет около 10–11 мес. Приблизительно в 15–18% случаев определяется гиперэкспрессия HER2. Диагностика рака желудка на ранних стадиях затруднена, что связано с бессимптомным течением этого заболевания.

Клиническое исследование Герцептина

ToGA – первое рандомизированное исследование III фазы по изучению Герцептина в качестве терапии неоперабельного местно-распространенного, рецидивирующего и/или метастатического HER2-положительного рака желудка. Для этого исследования было исследовано около 3800 больных.

Таргетная противоопухолевая терапия представляет собой использование лекарственных препаратов и других субстанций для блокирования роста опухолевых клеток путем взаимодействия с особыми молекулами, участвующими в процессах роста и прогрессирования опухоли.

В исследовании ToGA все пациенты были рандомизированы на две группы, в каждой из которых в качестве первой линии терапии использовали один из следующих схем (протоколов) химиотерапии:
– фторпиримидин (Кселода или 5-фторурацил – 5-ФУ) в сочетании с цисплатином 1 раз в 3 нед (6 циклов). Большинство пациентов получали Кселоду и цисплатин в качестве химиотерапии;
– Герцептин в дозе 6 мг/кг 1 раз в 3 нед в комбинации с фторпиримидином и цисплатином (6 циклов) до прогрессирования заболевания.

Основная цель исследования – продемонстрировать преимущество комбинированного режима с включением Герцептина перед химиотерапией в показателях общей выживаемости. Дополнительными критериями эффективности были выживаемость без прогрессирования, частота объективного ответа, длительность ответа, безопасность и качество жизни.

В ходе исследования ToGA новых или ранее не зарегистрированных побочных эффектов не выявлено. При анализе данных общей выживаемости относительный риск составил 0,74 (CI 0,60, 0,91) при очень высоком уровне достоверности (p=0,0046).

В группе HER2-положительных пациентов (22% от всех больных, прошедших процедуру HER2-тестирования), получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата, Герцептин увеличивал медиану выживаемости до 13,8 мес, а показатель частоты объективного ответа – с 34,5 до 47,3%. В группе пациентов, у которых была выявлена гиперэкспрессия рецептора HER2 на поверхности опухолевых клеток (IHC3+ или IHC2+/FISH+), медиана общей выживаемости увеличилась до 16 мес (16% от всех больных, прошедших процедуру HER2-тестирования).

Герцептин (трастузумаб)

Герцептин – гуманизированное антитело, разработанное для связывания с белком HER2 и блокирования его функции. Синтез белка HER2 контролируется особым онкогеном. Уникальность механизма действия Герцептина заключается в его способности активировать иммунную систему организма и блокировать HER2-рецепторы, такое прицельное действие способствует разрушению опухоли.

Герцептин продемонстрировал свою беспрецедентную эффективность при лечении HER2-положительного рака молочной железы как на ранних стадиях, так и при распространенной (метастатической) форме заболевания. Показано, что монотерапия Герцептином и его комбинация со стандартной химиотерапией или последовательный режим применения стандартной химиотерапии и Герцептина увеличивают частоту объективного эффекта, выживаемость без признаков заболевания и общую выживаемость, поддерживая качество жизни больных HER2-положительным раком молочной железы.

Преимущества лечения в Израиле

Множество пациентов выбирают медицину Израиля за наши навыки, опыт, скорость обработки запроса и новейшие технологии. Наши пациенты получают лучшее лечение, потому что:

• Ежедневный консилиум, где хирурги, онкологи и другие эксперты обсуждают пациентов один за другим. Таким образом, каждый пациент получает персональные рекомендации, основанные на мнении нескольких врачей.
• Каждый пациент может попросить «второе мнение» — рассмотрение его документации врачом другой клиники.
• Новейшие компьютерные технологии 3D для замены костей, робот-ассистируемые операции, малоинвазивная хирургия и новейшие протоколы лечения.
• ПЭТ КТ и ПЭТ МРТ сканирование, точнейшие УЗИ и лабораторные тесты, лучшее в мире оборудование и огромный опыт его применения.
• Персональная медицина, четкая логистика визита и связь с врачом после выздоровления.
• Доступ к новаторскому лечению через наши исследования и клинические испытания.
• Персональный менеджер-переводчик, прозрачная финансовая отчетность, приглашение и план лечения до прилета в Израиль.

Комментарии

Опубликовано:Lancet »» 2010;

Bang Y-J, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al

ToGA [Trastuzumab for Gastric Canser] — это первое рандомизированное исследование III фазы по изучению Герцептина в комбинации с химиотерапией в лечении метастатического HER2-положительного рака желудка или пищеводно-желудочного перехода

Герцептин в комбинации с химиотерапией значимо увеличивает общую выживаемость больных HER2 + раком желудка или пищеводно-желудочного перехода

Дополнительный анализ в подгруппах показал, что наилучшие результаты были получены у больных с гиперэкспрессией HER2 (медиана общей выживаемости составила 16 месяцев)

Герцептин в комбинации с химиотерапией значительно увеличивает общую выживаемость по сравнению с применением только химиотерапии у больных HER 2 – положительным метастатическим раком желудка или пищеводно-желудочного перехода

• Пятилетняя выживаемость при распространенном или метастатическом раке желудка составляет 15-20% 1-3
• Необходимы новые методы Плечения с более высокой эффективностью и благоприятным профилем безопасности 4-7
• Доказано, что HER2 играет важную роль в развитии рака желудка 4-7

Исследование ToGA

• В исследовании приняли участие пациенты, страдающие HER2-положительным местнораспространенным и/или метастатическим раком желудка или пищеводно-желудочного перехода (Рисунок 1)
• В рамках исследования HER2 позитивность опухоли определялась как:
• гиперэкспрессия HER2, определенная методом иммуногистохимии (ИГХ 3+);
• амплификация HER2, определенная методом флуоресцентной гибридизации in situ (FISH)

Рисунок 1. Дизайн исследования ToGA

Корреляция между уровнем экспрессии HER2 и общей выживаемостью

• В процессе скрининга в исследовании ToGA HER2 статус был определен у большого числа больных раком желудка
• Запланированный анализ предполагал корреляцию между гиперэкспрессией HER2 и общей выживаемостью (Рисунок 2)
• Корреляция между гиперэкспрессией HER2 и общей выживаемостью была подтверждена анализом в подгруппах
• IHC 2+/FISH+ или IHC 3+ /независимо от статуса FISH (n = 446)
• Герцептин в комбинации с химиотерапией увеличивает общую выживаемость до 16 месяцев по сравнению с 11.8 месяцев в группе пациентов, получавших только химиотерапию

ОВ — общая выживаемость	ОР — относительный риск	ДИ — доверительный интервал
Рисунок 2. Общая выживаемость больных с гиперэкспрессией HER2 Герцептин в комбинации с режимом XP обеспечивает хорошую переносимость лечения

Безопасность

• Частота возникновения нежелательных явлений не различалась в группах пациентов, получавших только химиотерапию и Герцептин в комбинации с химиотерапией
• Наиболее часто отмечаемыми нежелательными явлениями были тошнота, нейтропения, рвота и анорексия (таблица 1)
• Частота развития нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы не различалась в группах пациентов, получавших только химиотерапию и Герцептин в комбинации с химиотерапией

Герцептин в комбинации с режимами химиотерапии XP/FP 9,10

• Рекомендуемый режим введения Герцептина –в комбинации с Кселодой или внутривенным введением 5-фторурацила и препаратом платины
• XP режим – Кселода 2000 мг/м²/сутки в дни 1-14 каждые 3 недели × 6 циклов, Цисплатин 80 мг/м² в день 1 каждые 3 недели × 6 циклов
• FP режим – 5-фторурацил 800 мг/м²/день в виде непрерывной в/в инфузии в дни 1-5 каждые 3 недели × 6 циклов, Цисплатин 80 мг/м² в день 1 каждые 3 недели × 6 циклов

Выводы

• Герцептин в комбинации с химиотерапией устанавливает новый стандарт терапии HER 2 –положительного метастатического рака желудка или пищеводно-желудочного перехода
• Дополнительный анализ продемонстрировал, что наилучшие результаты получены у больных с гиперэкспрессией HER2 (ИГХ2+/FISH+ или ИГХ3+). Медиана обшей выживаемости составила 16 месяцев
• Частота развития нежелательных явлений не различалась в группах пациентов, получавших только химиотерапию и Герцептин в комбинации с химиотерапией

Литература
1. Kamangar F, Dores GM, Anderson WF. Patterns of cancer incidence, mortality, and prevalence across five continents: defining priorities to reduce cancer disparities in different geographic regions of the world. J Clin Oncol 2006; 24: 2137–2150.
2. Horner MJ, Ries LAG, Krapcho M, et al. National Cancer Institute.Bethesda, MD, based on November 2008 SEER data submission, posted to the SEER web site. https://seer.cancer.gov/csr/1975_2006/.2009 (accessed Aug 2010).
3. Cunningham SC, Kamangar F, Kim MP, et al. Survival after gastric adenocarcinoma resection: eighteen-year experience at a single institution. J Gastrointest Surg 2005; 9: 718–725.
4. Gravalos C, Jimeno A. HER2 in gastric cancer: a new prognostic factor and a novel therapeutic target. Ann Oncol 2008; 19: 1523–1529.
5. Hofmann M, Stoss O, Shi D, et al. Assessment of a HER2 scoring system for gastric cancer: results from a validation study. Histopathology 2008; 52: 797–805. 6. Park DI, Yun JW, Park JH, et al. HER-2/neu amplification is an independent prognostic factor in gastric cancer. Dig Dis Sci 2006; 51: 1371–1379.
7. Tanner M, Hollmen M, Junttila TT, et al. Amplification of HER-2 in gastric carcinoma: association with Topoisomerase IIalpha gene amplification, intestinal type, poor prognosis and sensitivity to trastuzumab. Ann Oncol 2005; 16: 273–278.
8. Fujimoto-Ouchi K, Sekiguchi F, Yasuno H, et al. Antitumor activity of trastuzumab in combination with chemotherapy in human gastric cancer xenograft models. Cancer Chemother Pharmacol 2007; 59: 795–805.
9. Bang Y-J et al. The Lancet 2010; 376: 687-697
10. Инструкция по медицинскому применению препарата Герцептин.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Лечение рака “Герцептином”

Герцептин может быть использован несколькими различными способами:

1. В рамках курса лечения, включая такие препараты химиотерапии, как “Доксорубицин”, “Циклофосфамид”, “Паклитаксел” и / или “Доцетаксел”. Этот курс известен как «AC ‒ TH».
2. С доцетакселом и карбоплатином. Этот курс имеет название «ТСН».

Герцептин одобрен для лечения метастатического рака желудка у пациентов, которые  раньше не получали цитостатических препаратов. Онкопрепарат рекомендовано использовать в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами (цисплатином и / либо капецитабином или 5-фторурацилом).

https://www.youtube.com/watch?v=ytadvertiseru

Начальная доза ‒ 8 мг / кг. Посттерапия ‒ 6 мг / кг каждые 3 недели.

Главная цель проводимой операции – удаление опухоли и зон потенциального метастазирования. Речь идет о лимфоузлах, в которых могут сохраняться остаточные раковые клетки; их сохранение в лимфатической системе может привести к скорому рецидиву заболевания и распространению метастаз по организму. Удаление прилегающих к зоне поражения лимфоузлов позволяет предотвратить процесс распространения болезни и увеличить выживаемость пациента.

Если болезнь была диагностирована на ранних стадиях и расположение опухоли позволяет, применяется малоинвазивная операция, проводимая с помощью эндоскопа эндоскопическая резекция. Данный метод применяется все чаще с большим успехом, так как позволяет сохранить большую часть желудка и, соответственно, функциональность организма пациента.

Основным методом лечения рака желудка на данный момент остается хирургический, однако в последние годы все большее распространение приобретают органосберегающие и малоинвазивные операции, которые сводят объемы оперативного вмешательства к минимуму.

Поскольку операции на желудке являются одними из сложнейших в медицинской практике, исход операции во многом зависит от квалификации хирурга. В зависимости от стадии болезни и размера опухоли проводится либо частичная, либо тотальная гастрэктомия, либо, на самых ранних стадиях – эндоскопия.

Эндоскопия выполняется с помощью эндоскопа, который вводится через рот; таким образом удаление опухоли не требует никаких разрезов и, следовательно, кровопотери пациента.

В более тяжелых случаях лечение рака желудка проводится методом частичной гастрэктомии. Её суть в удалении пораженной части желудка и близлежащих лимфоузлов, а в некоторых случаях – частей соседних органов, если опухоль успела дать метастазы. В зависимости от локализации и сложности опухоли операция может быть проведена как в виде стандартной полостной операции, так и лапароскопически.

Полная гастрэктомия включает в себя полное удаление желудка, сторожевых лимфоузлов и селезенки, иногда – поджелудочной железы и частей кишечника и пищевода. В таком случае проводится формирование нового «желудка». В качестве материала хирург использует участок кишечника.

На восстановление после операции пациенту обычно требуется около четырех дней.

После удаления опухоли начинается послеоперационный период, в течении которого основной задачей медиков становится уничтожение остатков раковых клеток и предотвращение рецидива. С этой целью обычно применяют химиотерапию.

Лечение рака желудка с применением химиотерапии отличается небольшим, по сравнению с менее развитыми странами, количеством побочных эффектов. Всё дело в используемых препаратах: в Израиле существует очень жесткая система сертификации, которая гарантирует, что допущенный в продажу препарат будет самого высокого качества и максимально безвредным для здоровых тканей организма.

Иммунотерапия применяется как поддерживающий метод, призванный укрепить иммунитет в перерывах между курсами химиотерапии и стимулировать организм самостоятельно бороться с болезнью.

Виды рака желудка

Существует несколько классификаций видов рака желудка, основной из которых считается гистологическая. Согласно с ней выделяют шесть различных типов рака желудка:

• солидный;
• слизистый;
• фиброзный;
• плоскоклеточный;
• мелкоклеточный;
• аденокарцинома.

Самой распространенной разновидностью является именно аденокарцинома, которая в свою очередь также делится на четыре подвида:

• папиллярная аденокарцинома формируется в виде ряда пальцевидных наростов, за что и получила своё название. При гистологическом анализе также отмечается ярко выраженная полярная ориентация клеток;
• тубулярная разновидность характеризуется формированием тубулярных структур внутри фиброзной стромы; часто расширяются по кистозному принципу из-за накопления в просветах слизи;
• муцинозная аденокарцинома. Отличается уровнем содержания внеклеточного муцина в опухоли более 50%;
• перстевидноклеточная аденокарцинома, как следует из названия, отличается от прочих перстневидной формой клеток, которая возникает под давлением на ядра внутрицитоплазматического муцина.

Слизистый рак желудка, также известный как коллоидный, развивается между слоями мышечной оболочки желудка или под слизистой; сама опухоль также отличается высоким содержанием слизи, которая вытекает при разрезе пораженной стенки желудка.

Фиброзные опухоли формируются на соединительной ткани; клеток часто формируется настолько мало, что обнаружить болезнь возможно только проанализировав наличие раковых клеток в сторожевых лимфоузлах. Часто мутирует в язвы, способные привести к желудочному кровотечению.

Солидный рак отличается высокой анаплазированностью опухоли.

Мелкоклеточный и плоскоклеточный разновидности рака желудка встречаются крайне редко – менее одного процента всех случаев заболевания. Мелкоклеточная опухоль состоит из клеток, которые по своему виду похожи на лимфоциты и объединяются в пласты. Плоскоклеточный возникает из железистого эпителия желудка.

Разновидности рака желудка имеют свойство в ходе развития болезни переходить одна в другую.

Общая особенность всех онкологических заболеваний – причины их возникновения все ещё не до конца изучены. Однако, существует ряд факторов, которые увеличивают вероятность развития рака желудка. Среди них:

• высокая концентрация животных жиров в рационе;
• употребление тех частей овощей, в которых в процессе роста происходит накопление нитратов;
• злоупотребление алкоголем;
• курение;
• злоупотребление косметическими средствами;
• большое содержание в рационе вяленых и копченых продуктов, твердых сыров и пастеризованых сортов пива.

https://www.youtube.com/watch?v=ytdevru

При устранении перечисленных факторов вероятность развития злокачественной опухоли в желудке сильно сокращается.

Помимо лиц, чьи привычки совпадают с вышеописанными, в группе риска находятся перенесшие гастрит или язвенную болезнь, страдающие от желудочных полипов и пернициозной анемии.

Применение “Герцептина” при раке

Пациенты на ранней стадии заболевания для наилучшего терапевтического эффекта должны оставаться на Герцептине один год, а не шесть месяцев или два года.

Чтобы иметь право получать лечение с использованием “Трастузумаба”, пациентам с положительным человеческим рецептором эпидермального фактора роста 2 рака молочной железы, следует предоставить:

1. Иммунологическое свидетельство HER-2 белка 3 уровня.
2. Лабораторные исследования больных, у которых выявлен HER-2 белок 2 уровня с амплификацией гена по гибридизации.

Также, метастатический рак молочной железы может проходить лечение следующим образом:

• в сочетании с таксанами для пациентов, которые не получали химиотерапии;
• в качестве монотерапии для лечения больных, которые применяли химиотерапию один курс или более.

— в качестве монотерапии, после одной или более схем химиотерапии;

— в комбинации с паклитакселом или доцетакселом, в случае отсутствия предшествующей химиотерапии (первая линия терапии);

— в комбинации с ингибиторами ароматазы при положительных гормональных рецепторах (эстрогеновых и/или прогестероновых) у женщин в постменопаузе.

https://www.youtube.com/watch?v=ytpressru

— в виде адъювантной терапии после проведения хирургического вмешательства, завершения химиотерапии (неоадъювантной или адъювантной) и лучевой терапии;

— в комбинации с паклитакселом или доцетакселом после адъювантной химиотерапии доксорубицином и циклофосфамидом;

— в комбинации с адъювантной химиотерапией, состоящей из доцетаксела и карбоплатина;

https://www.youtube.com/watch?v=ytcreatorsru

— в комбинации с неоадъювантной химиотерапией и последующей адъювантной монотерапией препаратом Герцептин при местно-распространенном (включая воспалительную форму) заболевании или в случаях, когда размер опухоли превышает 2 см в диаметре.