Иммунная система при раке желудка

Еще в 60-х годах прошлого века достоверно было установлено — рак и иммунитет имеют тесную взаимосвязь. Точнее, рак и ослабление защитных сил организма. С того времени повышение иммунитета при лечении многих видов онкологии приобрело одну из ключевых ролей в терапии рака.

Содержание статьи:

Роль иммунной системы в онкопатологии

Между иммунной системой и развитием опухолей существует тесная связь, что доказывают следующие факторы:

онкология особенно часто встречается у лиц с иммунодефицитными состояниями;
иммунная система с возрастом становится менее активной и как раз в пожилом возрасте онкология встречается особенно часто;
в экспериментах удавалось искусственно формировать иммунитет к опухолям у животных (к сожалению, только в экспериментах) и, наоборот, удавалось провоцировать опухоли подавляя иммунитет.

Принято считать, что с самого рождения практически ежедневно в человеческом организме появляются клетки, имеющие признаки опухолевых. Но при этом они благополучно уничтожаются собственной иммунной системой человека. Это предположение привело, со временем, к формированию концепции об иммунологическом надзоре организма над опухолевыми клетками.

Согласно ей, Т-лимфоциты организма умеют распознавать мутированные «неправильные» клетки и уничтожают их. Способность находить «плохие» клетки, в свою очередь, обусловлена наличием в них специфических структур (антигенов), которые и становятся целями Т-лимфоцитов. Теория была подтверждена экспериментально, но только в отношении опухолей, вызываемых вирусами (особенно Эпштейна-Барра) и химическими экзо- и эндогенными факторами.

В отношении спонтанно возникающих опухолей иммунная система имеет недостаточное влияние. Это связано в первую очередь с приобретением опухолью в процессе развития свойств, позволяющих ускользать от иммунной системы. Во-вторых, такие опухоли содержат слабовыраженные антигены, на которые Т-лимфоциты реагируют слабо, либо не реагируют вообще. И, наконец, в-третьих, раковые клетки могут иметь «иммунитет» к цитотоксинам, а иногда и сами способны провоцировать смерть иммунных клеток.

Почему при онкологии нарушается работа иммунной системы

Подавление иммунной системы опухолью в процессе ее роста доказано экспериментально. В первую очередь нарушается клеточный иммунитет. Это проявляется в снижении агрессивности Т-лимфоцитов к клеткам, имеющим признаки «чужеродности». Также отмечено снижение количества Т-лимфоцитов, либо сохранение количества, но снижение их функциональной способности (умения разрушать патологические клетки). Снижение количества обусловлено подавлением их роста и развития веществами, выделяемыми особо агрессивными опухолями. Такой тип иммунодефицита принято называть вторичным. То есть возникающим уже при наличии опухоли.

Обнаруживается также снижение первичного гуморального ответа — то есть снижена скорость и эффективность образования антител к опухоли. Это особенно явно выражено при опухолях нелимфоидной ткани.

Усиливают иммунодефицитное состояние применение лучевой- и химиотерапии.

Опасность пониженного иммунитета при онкологии

Существование зависимости между сниженной противоопухолевой защитой и частотой раковых новообразований делает поднятие иммунитета при любого рода онкологии важным аспектом лечения. На фоне все чаще встречающихся случаев резистентности опухолей даже к облучению и химиотерапии, онкология при пониженном иммунитете может стать приговором для больного.

Установлено, что в первые три года после базисной терапии погибают, в первую очередь, пациенты, у которых до или во время лечения были обнаружены значительные нарушения собственной противоопухолевой резистентности организма. Именно поэтому одновременно с хирургическими, химиотерапевтическими и лучевыми методами лечения ученые задумываются о том, как важно повысить иммунитет больных при онкологии. Если раньше иммунокоррекция считалась дополнением к основной терапии, то сейчас все чаще рассматривается как обязательный ее компонент .

Самыми эффективными средствами иммунотерапии при онкологии выступают:

биологически активные вещества, в том числе витамины;
соблюдение диеты;
специфические препараты, повышающие иммунитет;
аэротерапия;
фитотерапия.

Биологически активные вещества

Среди биологически активных веществ особое место занимают антиоксиданты — витамины С, Е, В6, бета-каротин и биофлавоноиды. Наибольший эффект они оказывают при «натуральном» приеме — с пищей. Однако после курсов лучевой и химиотерапии степень усвоения витаминов в кишечнике значительно снижена, поэтому прием таблеток или инъекций может быть более предпочтительным.

Витамин С способствует восстановлению структур соединительной ткани, входящей в состав всех органов и систем, принимает непосредственное участие в образовании антител, стимулирует выработку гормонов зобной железы.

Витамин Е проявляет защитные свойства — оберегает иммунные клетки от воздействия свободных радикалов, в том числе образующихся при лучевой терапии, улучшает работу звеньев тканевого дыхания, участвует в синтезе иммуноглобулинов. Он просто необходим для воспроизведения клеток иммунной системы.

Витамины группы В — принимают участие в «рождении» иммунных клеток.

Бета каротин — предшественник витамина А, в который он превращается в печени путем окисления. В организме бета-каротин и витамин А повышают фагоцитарную активность лейкоцитов, то есть напрямую стимулируют иммунитет.

Диета

После лечения рака (хотя и в обыденной жизни тоже) важнейшее свойство употребляемой пищи — ее качество, а не количество. Чтобы максимально следовать этому принципу необходимо откорректировать диету с учетом следующих моментов:

предпочтение стоит отдавать натуральным, минимально обработанным, местным сезонным продуктам питания;
составить рацион по принципу 75/25 (75% продуктов растительного происхождения, 25% — животного происхождения);
обеспечить максимальное разнообразие рациона;
среди жиров отдать предпочтение рыбным жирам, семенам, орехам, растительным оливковым маслам;
сахар полностью заменить употреблением сладких фруктов;
хлебобулочные изделия стоит употреблять из необработанной муки, отрубей;
из мяса предпочтительны нежирные сорта — рыба, птица, дичь;

Доказано положительное влияние на усвоение продуктов соблюдение режима приема пищи. В первую очередь еду желательно принимать в одно и то же время, малыми или средними порциями. Раз в месяц показаны «растительные» дни в количестве от 3 до 5.

Воду необходимо принимать в количестве не менее 1,5-2 литра в сутки. Желательно максимально отказаться от приемов крепкого чая и кофе. Исключение может составить зеленый чай, антиоксиданты и полифенолы которого доказанно снижают вероятность метастазов и помогают иммунной системе в борьбе с мелкими пролифератами (очагами онкоклеток).

Читайте также: Рак желудка и кефир

Специфические препараты

Сюда можно включить препараты иммуномодулирующие и повышающие иммунитет при отдельных видах онкологии:

Бевацизумаб и Патритумаб — при раке легких;
ПростАтак и Прованж — при раке простаты;
Герцептин и Тайгерп — при раке молочной железы;
Эверолимус и Иматиниб при онкологии желудка.

Эти и подобные им препараты одни из самых дорогих иммуномодулирующих методов при онкологии. Вакцины и антитела против рака относятся, отчасти, к экспериментальным методам повышения иммунитета. В ряде случаев получены положительные результаты их использования.

Аэротерапия

Или лечение с помощью воздуха, а точнее воздуха с особым составом. Выделяют аэротерапию:

горным воздухом;
морским воздухом;
ульевым воздухом;
пещерным.

Воздушные ванны порой оказывают настолько выраженный эффект, что существуют определенные правила к их приему:

принимаются только по назначению врача;
имеют строгие дозировки по времени (ульевая и пещерная ванны);
температура ванн должна повышаться или понижаться постепенно.

Фитотерапия

Рассматривается как одно из самых эффективных дополнений к химиотерапии и облучению. Доказана эффективность ряда растительных препаратов, продуктов и компонентов в сдерживании развития раковых клеток во время и после основного лечения.

Сфера эффективности	Растение, препарат или компонент растительного происхождения
Профилактика	Калина, щавель, одуванчик, лук, подорожник, полынь, свекла, чеснок, хрен.
Дополнение к основной терапии (противораковая активность)	Чистотел, аралия, синюха, омела, катарантус, кипрей, чага, ягодный тисс.
Дополнение к лучевой терапии	Каланхоэ, софора, облепиха, шлемник, бадан, тысячелистник, алоэ.
Дополнение к химиотерапии	Артишок, бессмертник, тысячелистник, полынь, облепиха, зверобой, софора японская.
Профилактика метастазирования и поддержание удовлетворительных показателей иммунитета	Чистотел, родиола, подорожник, кипрей, чага, бадан, шлемник.

Фитопрепараты рекомендовано применять в виде экстрактов или в форме биологически активных добавок на период всего наблюдения за онкологическим больным после выписки из стационара.

Восстановление иммунитета после лечения

Ответ на вопрос, как в короткие сроки повысить иммунитет после химио- и лучевой терапии, учеными пока не найден.

Традиционное лечение не способно решить важнейшую задачу онкологии — борьбу с метастатическими поражениями, выявить которые на ранних стадиях попросту невозможно. В итоге удаление основного очага лишь номинально излечивает больного, поскольку со временем метастазы разрастаются, формируя новые «основные» очаги. Поэтому фито- и аэротерапия, препараты, диета и биологически активные вещества, назначаемые сразу после основной терапии — своеобразная «прививка», страховка от будущих рецидивов.

Следует отметить, что представления о состоянии иммунной системы у больных раком нельзя назвать полными — как у пациентов с выраженными симптомами, так и на ранних стадиях без клинических проявлений. Поэтому специфическую иммунотерапию следует применять осторожно, несмотря на ее эффективность. Решение о том, как и с помощью чего поднять иммунитет больного, не навредив ему, должен принимать специалист. Самолечению здесь не место!

Source: onko-24.ru

Источник

Новости онкологии

19.01.2016

Владимирова Любовь Юрьевна
Руководитель отдела лекарственного лечения опухолей
ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздрава России,
председатель регионального отделения RUSSCO, член правления RUSSCO,
доктор медицинских наук, профессор,
Ростов-на-Дону

Несмотря на определенный прогресс в лечении рака желудка, прогноз больных остается неблагоприятным. За последние несколько лет был получен определенный успех при иммунотерапии меланомы, в лечении которой ее применили впервые, а также при раке молочной железы, раке почки, раке предстательной железы и при немелкоклеточном раке легкого. Поэтому журнал Science в 2013 году назвал иммунотерапию «прорывом года» [1]. Интерес к иммунотерапевтическим подходам в лечении рака желудка все больше возрастает.

Роль иммунной системы

Известно, что иммунная система позволяет отличать «свое» от «чужого». В гипотезе иммуновыживаемости раковых клеток была представлена концепция, согласно которой иммунная система способна находить и уничтожать появившиеся злокачественные клетки [2-4]. Первоначально эта теория была отвергнута, но постепенно в эксперименте были получены весомые доказательства, и теперь они являются частью теории «иммуноредактирования» рака [5].

Этот процесс имеет 3 основные фазы: устранения («elimination»), равновесия («equilibrium») и избегания («escape»). Во время фазы элиминации рост и размер клеток опухоли могут вызывать изменения в микроокружении и локальное повреждение. Клетки иммунной системы, такие как натуральные киллеры и Т-клетки натуральные киллеры, секретируют гамма-интерферон и цитокины, а также осуществляют ингибирование ангиогенеза и пролиферацию клеток опухоли. Затем антигенпрезентирующие дендритные клетки поглощают опухолевые антигены и активируют Т-лимфоциты для развития иммунного ответа. Самой продолжительной из всех трех фаз является фаза равновесия. В этом процессе CD8+Т-клетки, дендридные клетки и опухолевые клетки находятся в фазе динамического баланса и опухолевые клетки находятся в покое. К сожалению, во время этого долгого процесса генетически нестабильные опухолевые клетки могут выживать, приобрести резистентность, и это приводит к фазе избегания.

Другим важным этапом было выделение первого антигена опухолей человека, распознаваемого Т-клетками [6]. Это стало возможно в результате клонирования гена MAGE (melanoma antigen-encoding gene), который кодирует антигены, распознанные цитотоксическими Т-клетками. Это открытие было не только новым доказательством способности нашей иммунной системы находить и разрушать опухолевые клетки, но также впервые была определена молекулярная природа этих антигенов.

Иммунотерапия: вакцины против рака

Вакцина против рака создана с целью усиления способности иммунной системы человека распознавать и разрушать опухолевые клетки путем стимулирования опухолеспецифичных Т-лимфоцитов. В частности, опухолевые антигены должны быть распознаны Т-клетками с помощью специальных антиген-презентирующих клеток (например, дендритных клеток). Обычно эти антигены представляют собой малые внутриклеточные пептиды, которые на поверхности опухолевых клеток имеют молекулы главного комплекса гистосовместимости и распознаются Т-клетками. Молекулы комплекса гистосовместимости I класса отвечают за презентацию антигена СD3+ CD8+, а II класса – СD3+СD4+.

В настоящее время были обнаружены и изучены тысячи опухолевых антигенов. Ген MAGE, впервые найденный у больных меланомой, представлен по-разному в различных солидных опухолях, но он также присутствует на нормальных клетках, не проявляя себя. Другие найденные потенциальные антигены являются пептидами, связанными с мутациями (например, KRAS и связанные с ним мутации), антигены дифференцировки, антигены избыточной экспрессии (например, HER2/neu и раково-эмбриональный антиген) и вирусные антигены (например, HPV).

Рак желудка экспрессирует MAGE в 38% случаев. В доклинических исследованиях показано, каким образом Helicobacter pilori может индуцировать экспрессию МАGE-3 [7,8]. Нановакцина, нагруженная пептидом МАGE-3 с целью усилить иммунный ответ, была изучена на мышиной модели рака желудка. В результате была получена регрессия опухоли [9]. Японскими учеными проведена I/II фаза исследования на 22 больных с распространенным раком желудка с использованием пептидов от VEGF-R1 и VEGF-R2 совместно с применением S-1 и цисплатина. В результате была получена частичная регрессия у 55% больных и увеличение продолжительности общей выживаемости [10]. Кроме того, опухолевые антигены, связанные с HER2/neu, обычно избыточно экспрессируемые при раке желудка, могут играть важную роль в развитии новых подходов к иммунотерапии и вакцинации.

Адоптивная иммунотерапия (или иммунотерапия «адоптивными клетками») является еще одним видом иммунотерапии. Опухолево-специфичные Т-клетки забирают у больного и культивируют in vitro. Затем эти клетки реинфузируются больному в больших количествах. В настоящее время генетическая модификация этих клеток in vitro до их возвращения имеет особое значение. Можно использовать различные типы клеток в качестве активированных киллеров. Некоторые из них были изучены при раке желудка, в том числе лимфоциты, инфильтрирующие опухоль [11].

В одном из последних исследовании у 44 больных с распространенным раком желудка были использованы тумор-ассоциированные лимфоциты в комбинации с или без химиотерапии [12]. Результаты показали, что общая выживаемость была лучше в группе комбинации химиотерапии с тумор-ассоциированными лимфоцитами. Более того, при раке желудка были исследованы цитокин-индуцированные киллеры [13,14]. Клинические исследования подтвердили что больные, которых лечили химиотерапией в комбинации с цитокин-индуцированными киллерами, обработанными in vitro интерлейкином-2 совместно с антителами анти-СD-3, имели лучшую выживаемость по сравнению с больными, которым была проведена только химиотерапия. Однако высокая специфичность обработанных киллеров этого типа является крайне важной, позволяя уменьшить риск жизнеугрожающих побочных эффектов, связанных с выраженным иммунным ответом.

Ингибиторы иммунных контрольных точек

Чтобы избежать избыточной пролиферации и повреждения ткани, необходимо тщательно регулировать активность Т-клеток. В этот процесс включено несколько иммунных контрольных точек. Т-клетки экспрессируют ингибирующие рецепторы CTLA-4 и РD-1. Эти молекулы обычно появляются на поверхности Т-клеток после их активации и передают негативный сигнал. Блокада этих рецепторов с помощью антител вызывает повышенную активность Т-клеток, которая достаточно высока при многих видах опухоли.

Не так давно в геномном атласе рака были проанализированы молекулярные характеристики аденокарциномы желудка [15]. Были выделены 4 опухолевых подтипа: опухоли, позитивные по вирусу Эпштейна-Барр, микросателлитные нестабильные опухоли, геномно-стабильные опухоли и опухоли с хромосомной нестабильностью. В подгруппе с вирусом Эпштейн-Барр, составляющей 15% от всех, выявлена повышенная экспрессия РD-L1, что говорит о выраженном присутствии иммунных клеток при раке желудка и позволяет использовать ингибиторы иммунных контрольных точек.

Было проведено исследование II фазы с использованием тремелимумаба – полностью гуманизированного моноклонального антигена анти CTLA-4 – в качестве 2-й линии терапии 18 больных раком желудка [16]. Хотя объективный ответ отмечен у 5% больных, медиана выживаемости составила 4,8 мес. и соответствовала таковой при лечении рака желудка с использованием химиотерапии.

Кроме того, можно предположить, что комбинация ингибиторов из 2 блокаторов иммунного ответа может быть более эффективна у больных с распространенным раком желудка. Новый препарат MEDI 4736 является моноклональным антигеном человека IgG1, который связывается с РD-L1 и предотвращает его связывание с РD-1 и СD-80. Полученные в I фазе предварительные данные показали многообещающий клинический эффект препарата при многих видах опухоли [17]. Сегодня продолжается несколько исследований MEDI 4736 как монотерапии, так и в комбинации с иммуномодуляторами, например, тремелимумабом.

Ниволумаб – антитело, которое блокирует взаимодействие между РD-1 и соответствующим лигандом РD-L1. Ниволумаб показал впечатляющую эффективность при многих видах опухолей. В декабре 2014 FDA одобрило ниволумаб для лечения нерезектабельной или метастатической меланомы после прогрессирования на ипилимумабе (и BRAF ингибиторе при наличии BRAF V600 мутации). Позже ниволумаб получил одобрение в качестве 2-й линии лечения при плоскоклеточном немелкоклеточном раке легкого. Основой тому послужило улучшение общей выживаемости в сравнении с доцетакселом (9,2 мес. vs 6,0 мес., HR 0,59, р=0,00025).

В настоящее время при раке желудка проводится I фаза исследований этого анти-PD-1 иммуностимулирующего антитела самостоятельно или в комбинации. Доклинические исследования показали, что двойная блокада РD-1 и СТLА-4 приводила к повышению выброса цитокинов и увеличивала пролиферацию СD8+ и СD4+ Т-клеток по сравнению с блокадой одного из рецепторов [18,19]. Продолжаются исследования Ib/II фазы по изучению активности ниволумаба в монотерапии или в комбинации с ипилимумабом у больных метастатическим раком желудка, раком поджелудочной железы, трижды-негативным раком молочной железы и мелкоклеточным раком легкого [20].

Пембролизумаб является высокоспецифичным гуманизированным моноклональным IgG4 антителом, которое блокирует взаимодействие PD-1 c его лигандами PD-L1 и PD-L2. Это антитело показало обещающие результаты у 135 больных метастатической меланомой в большом исследовании I фазы (KEYNOTE-001) [21,22]. Использование пембролизумаба привело к общему ответу у 26% больных и имело управляемый профиль токсичности. На этом основании FDA одобрило его для лечения меланомы. Недавно было проведено исследование по безопасности и активности пембролизумаба у больных раком желудка в I фазе, было скринировано 165 больных распространенным раком желудка и гастроэзофагального соединения [23]. 65 больных (40%) были PD-L1 позитивными (критерием служило окрашивание PD-L1 в строме или ≥1% опухолевых клеток), 39 из них получали пембролизумаб (10 мг/кг) каждые 2 недели. У 41% больных отмечено уменьшение опухоли. Общий ответ в азиатской популяции больных составил 32%, в неазиатской – 30%. Отмечено, что лечение больные перенесли хорошо, даже несмотря на то, что они предварительно получали серьезное лечение. Далее, были получены предварительные доказательства взаимосвязи между выживаемостью без прогрессии, ответом опухоли на лечение и экспрессией PD-L1.

Иммунотерапия в настоящее время выходит на передовую позицию. Получены неожиданные результаты, особенно при лечении меланомы, при которой этот терапевтический подход позволил улучшить выживаемость. При раке желудка, несмотря на некоторые результаты, требуется дальнейшее изучение этого вопроса. Кроме того, открытие эффективных биомаркеров позволило бы сделать важный шаг в определении групп больных, где иммунотерапия была бы оптимальной. Это могло бы не только увеличить количество больных, у которых возможен эффект от лечения, но также выделить больных, у которых возможно развитие выраженной токсичности. Такой подход поможет определить экономическую выгоду от лечения. Следовательно, дальнейшие клинические исследования могли бы быть посвящены изучению потенциальных биомаркеров, таких как экспрессия PD-L1, инфильтрации иммунными клетками (например, СD8/регуляторные Т-клетки и хемокины) и использования частоты мутаций в опухоли.

Литература:

Couzin-Frankel J. Breakthrough of the year 2013. Cancer immunotherapy. Science 2013; 342: 1432-1433.
Burnet FM. Cancer: a biological approach. Brit Med J. 1957; 1: 841-847.
Burnet FM. The concept of immunological surveillance. Prog Exp Tumor Res. 1970; 13: 1-27.
Thomas L. Cellular and Humoral Aspects of the Hypersensitive states. Sherwood Lawrence, MD New York, Paul B. Hoeber, Inc., 1959, 667 pp.
Dunn GP, Bruce AT, Ikeda H, et al. Cancer immunoediting: from immuno-surveillance to tumor escape. Nat Immunol. 2002; 3: 991-998.
Van der Bruggen, Traversari C, Chomez P, et al. A gene encoding an antigen recognized by cytolytic T lymphocytes on a human melanoma. Science. 1991; 254: 1643-1647.
Inoue H, Mori M, Honda M, et al. The expression of tumor-rejection antigen ‘MAGE’ genes in human gastric carcinoma. Gastroenterology. 1995; 109: 1522-1525.
Fukuyama T, Yamazaki T, Fujita T, et al. Helicobacter pylori, a carcinogen, induces the expression of melanoma antigen-encoding gene (Mage)-A3, a cancer/testis antigen. Tumor Biol. 2012; 33: 1881-1887.
Yang J, Li ZH, Zhou JJ, et al. Preparation and antitumor effects of nanovaccines with MAGE-3 peptides in transplanted gastric cancer in mice. Chin J Cancer. 2010; 29: 359-364.
Masuzawa T, Fujiwara Y, Okada K, et al. Phase I/II study of S-1 plus cisplatin combined with peptide vaccines for human vascular endothelial growth factor receptor 1 and 2 in patients with advanced gastric cancer. Int J Oncol. 2012; 41: 1297-1304.
Yamaue H, Tanimura H, Tsunoda T, et al. Clinical application of adoptive immunotherapy by cytotoxic T lymphocytes induced from tumor-infiltrating lymphocytes. Nihon Gan Chiryo Gakkai Shi. 1990; 25: 978-989.
Kono K, Takahashi A, Ichihara F, et al. Prognostic significance of adoptive immunotherapy with tumor-associated lymphocytes in patients with advanced gastric cancer: a randomized trial. Clin Cancer Res. 2002; 8: 1767-1771.
Jiang J, Xu N, Wu C, et al. Treatment of advanced gastric cancer by chemotherapy combined with autologous cytokine-induced killer cells. Anticancer Res. 2006; 26: 2237-2242.
Jiang JT, Shen YP, Wu CP, et al. Increasing the frequency of CIK cells adoptive immunotherapy may decrease risk of death in gastric cancer patients. World J Gastroenterol. 2010; 16: 6155-6162.
The Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma. Nature. 2014; 513: 202-209.
Ralph C, Elkord E, Burt DJ, et al. Modulation of lymphocyte regulation for cancer therapy: a phase II trial of tremelimumab in advanced gastric and esophageal adenocarcinoma. Clin Cancer Res. 2008; 16: 1662-1672.
Segal N. Preliminary data from a multi-arm expansion study of MEDI4736, an anti-PD-L1 antibody. J Clin Oncol. 32:5s, 2014 (suppl; abstr 3002).
Curran MA, Montalvo W, Yagita H, et al. PD-1 and CTLA-4 combination blockade expands infiltrating T cells and reduces regulatory T and myeloid cells within B16 melanoma tumors. Prc Natl Acad Sci USA. 2010; 107: 4275-4280.
Duraiswamy J, Kluger H, Callahan MK, et al. Dual blockade of PD-1 and CTLA-4 combined with tumor vaccine effectively restores T-cell rejection function in tumors.Cancer Res. 2013; 369: 122-133.
Callahan M, Bendell J, Chan E, et al. Phase I/II, open-label study of nivolumab (anti-PD-1; BMS-936558, ONO-4538) as monotherapy or combined with ipilimumab advanced or metastatic solid tumor. J Clin Oncol. 32:5s, 2014 (suppl; abstr TPS3114).
Hamid O, Robert C, Daud A, et al. Safety and tumor responses with lambrolizumab (anti-PD-1) in melanoma. N Engl J Med. 2013; 369: 134-144.
Robert C, Ribas A, Wolchok JD,e t al. Anti-programmed-death-receptor-1 treatment with pembrolizumab in ipilimumab-refractory advanced melanoma: a randomised dose-comparison cohort of a phase 1 trial. Lancet. 2014; 384: 1109-1111.
Muro K, Bang Y, Shankaran V, et al. A phase 1b study of pembrolizumab in patients with advanced gastric cancer. Annals Onc. 2014; Suppl 5: v1-v41.

Copyright © Российское общество клинической онкологии (RUSSCO)
Полное или частичное использование материалов возможно только с разрешения администрации портала.

Источник