Герцептин при лечении рака желудка

Комментарии

Опубликовано:Lancet »» 2010;

Bang Y-J, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al

ToGA [Trastuzumab for Gastric Canser] — это первое рандомизированное исследование III фазы по изучению Герцептина в комбинации с химиотерапией в лечении метастатического HER2-положительного рака желудка или пищеводно-желудочного перехода

Герцептин в комбинации с химиотерапией значимо увеличивает общую выживаемость больных HER2 + раком желудка или пищеводно-желудочного перехода

Дополнительный анализ в подгруппах показал, что наилучшие результаты были получены у больных с гиперэкспрессией HER2 (медиана общей выживаемости составила 16 месяцев)

Герцептин в комбинации с химиотерапией значительно увеличивает общую выживаемость по сравнению с применением только химиотерапии у больных HER 2 – положительным метастатическим раком желудка или пищеводно-желудочного перехода

• Пятилетняя выживаемость при распространенном или метастатическом раке желудка составляет 15-20% 1-3
• Необходимы новые методы Плечения с более высокой эффективностью и благоприятным профилем безопасности 4-7
• Доказано, что HER2 играет важную роль в развитии рака желудка 4-7

Исследование ToGA

• В исследовании приняли участие пациенты, страдающие HER2-положительным местнораспространенным и/или метастатическим раком желудка или пищеводно-желудочного перехода (Рисунок 1)
• В рамках исследования HER2 позитивность опухоли определялась как:
• гиперэкспрессия HER2, определенная методом иммуногистохимии (ИГХ 3+);
• амплификация HER2, определенная методом флуоресцентной гибридизации in situ (FISH)

Рисунок 1. Дизайн исследования ToGA

Корреляция между уровнем экспрессии HER2 и общей выживаемостью

• В процессе скрининга в исследовании ToGA HER2 статус был определен у большого числа больных раком желудка
• Запланированный анализ предполагал корреляцию между гиперэкспрессией HER2 и общей выживаемостью (Рисунок 2)
• Корреляция между гиперэкспрессией HER2 и общей выживаемостью была подтверждена анализом в подгруппах
• IHC 2+/FISH+ или IHC 3+ /независимо от статуса FISH (n = 446)
• Герцептин в комбинации с химиотерапией увеличивает общую выживаемость до 16 месяцев по сравнению с 11.8 месяцев в группе пациентов, получавших только химиотерапию

ОВ — общая выживаемость	ОР — относительный риск	ДИ — доверительный интервал
Рисунок 2. Общая выживаемость больных с гиперэкспрессией HER2 Герцептин в комбинации с режимом XP обеспечивает хорошую переносимость лечения

Безопасность

• Частота возникновения нежелательных явлений не различалась в группах пациентов, получавших только химиотерапию и Герцептин в комбинации с химиотерапией
• Наиболее часто отмечаемыми нежелательными явлениями были тошнота, нейтропения, рвота и анорексия (таблица 1)
• Частота развития нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы не различалась в группах пациентов, получавших только химиотерапию и Герцептин в комбинации с химиотерапией

Герцептин в комбинации с режимами химиотерапии XP/FP 9,10

• Рекомендуемый режим введения Герцептина –в комбинации с Кселодой или внутривенным введением 5-фторурацила и препаратом платины
• XP режим – Кселода 2000 мг/м²/сутки в дни 1-14 каждые 3 недели × 6 циклов, Цисплатин 80 мг/м² в день 1 каждые 3 недели × 6 циклов
• FP режим – 5-фторурацил 800 мг/м²/день в виде непрерывной в/в инфузии в дни 1-5 каждые 3 недели × 6 циклов, Цисплатин 80 мг/м² в день 1 каждые 3 недели × 6 циклов

Выводы

• Герцептин в комбинации с химиотерапией устанавливает новый стандарт терапии HER 2 –положительного метастатического рака желудка или пищеводно-желудочного перехода
• Дополнительный анализ продемонстрировал, что наилучшие результаты получены у больных с гиперэкспрессией HER2 (ИГХ2+/FISH+ или ИГХ3+). Медиана обшей выживаемости составила 16 месяцев
• Частота развития нежелательных явлений не различалась в группах пациентов, получавших только химиотерапию и Герцептин в комбинации с химиотерапией

Литература
1. Kamangar F, Dores GM, Anderson WF. Patterns of cancer incidence, mortality, and prevalence across five continents: defining priorities to reduce cancer disparities in different geographic regions of the world. J Clin Oncol 2006; 24: 2137–2150.
2. Horner MJ, Ries LAG, Krapcho M, et al. National Cancer Institute.Bethesda, MD, based on November 2008 SEER data submission, posted to the SEER web site. https://seer.cancer.gov/csr/1975_2006/.2009 (accessed Aug 2010).
3. Cunningham SC, Kamangar F, Kim MP, et al. Survival after gastric adenocarcinoma resection: eighteen-year experience at a single institution. J Gastrointest Surg 2005; 9: 718–725.
4. Gravalos C, Jimeno A. HER2 in gastric cancer: a new prognostic factor and a novel therapeutic target. Ann Oncol 2008; 19: 1523–1529.
5. Hofmann M, Stoss O, Shi D, et al. Assessment of a HER2 scoring system for gastric cancer: results from a validation study. Histopathology 2008; 52: 797–805. 6. Park DI, Yun JW, Park JH, et al. HER-2/neu amplification is an independent prognostic factor in gastric cancer. Dig Dis Sci 2006; 51: 1371–1379.
7. Tanner M, Hollmen M, Junttila TT, et al. Amplification of HER-2 in gastric carcinoma: association with Topoisomerase IIalpha gene amplification, intestinal type, poor prognosis and sensitivity to trastuzumab. Ann Oncol 2005; 16: 273–278.
8. Fujimoto-Ouchi K, Sekiguchi F, Yasuno H, et al. Antitumor activity of trastuzumab in combination with chemotherapy in human gastric cancer xenograft models. Cancer Chemother Pharmacol 2007; 59: 795–805.
9. Bang Y-J et al. The Lancet 2010; 376: 687-697
10. Инструкция по медицинскому применению препарата Герцептин.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

На территории Российской Федерации Герцептин зарегистрирован в качестве терапии распространенной аденокарциномы желудка или пищеводно-желудочного перехода с опухолевой гиперэкспрессией HER2.

Герцептин — Первый таргетный биологический препарат, демонстрирующий существенное улучшение показателей выживаемости у больных раком желудка

Компания «Рош» объявила, что Министерство здравоохранения и социального развития РФ одобрило Герцептин (трастузумаб) в сочетании с химиотерапией для лечения больных HER2-положительным метастатическим раком желудка.

Результаты международного исследования ToGA показали, что терапия Герцептином значительно продлевает жизнь больным раком желудка.

В исследовании ToGA медиана общей выживаемости пациентов с гиперэкспрессией HER2 составила 16 мес по сравнению с 11,8 мес у пациентов, которые получали только химиотерапию. «Герцептин является первым таргетным биологическим препаратом, увеличивающим выживаемость больных распространенным раком желудка.

В январе 2010 г. на основании убедительных результатов исследования III фазы ToGA регуляторными органами Европейского союза по ускоренной процедуре была рассмотрена заявка на расширение списка показаний к применению Герцептина, что позволило многим пациентам быстрее получить лечение, продлевающее жизнь. Данное одобрение вступило в силу сразу же после принятия решения во всех странах Евросоюза и в государствах Европейской ассоциации свободной торговли (Исландии, Лихтенштейн, Норвегии). Ожидается, что одобрения на расширение списка показаний к применению Герцептина будут вскоре получены и в других странах.

По мировым оценкам, в структуре онкологической смертности рак желудка занимает 2-е место. В структуре онкологической заболеваемости это заболевание занимает 4-е место: ежегодно регистрируется более 1 млн новых случаев заболевания. В России ежегодно регистрируется 40 тыс. новых случаев рака желудка. Распространенный рак желудка характеризуется неблагоприятным прогнозом, средняя продолжительность жизни после постановки диагноза на фоне проводимой современной терапии составляет около 10–11 мес. Приблизительно в 15–18% случаев определяется гиперэкспрессия HER2. Диагностика рака желудка на ранних стадиях затруднена, что связано с бессимптомным течением этого заболевания.

Клиническое исследование Герцептина

ToGA – первое рандомизированное исследование III фазы по изучению Герцептина в качестве терапии неоперабельного местно-распространенного, рецидивирующего и/или метастатического HER2-положительного рака желудка. Для этого исследования было исследовано около 3800 больных.

Таргетная противоопухолевая терапия представляет собой использование лекарственных препаратов и других субстанций для блокирования роста опухолевых клеток путем взаимодействия с особыми молекулами, участвующими в процессах роста и прогрессирования опухоли.

В исследовании ToGA все пациенты были рандомизированы на две группы, в каждой из которых в качестве первой линии терапии использовали один из следующих схем (протоколов) химиотерапии:
– фторпиримидин (Кселода или 5-фторурацил – 5-ФУ) в сочетании с цисплатином 1 раз в 3 нед (6 циклов). Большинство пациентов получали Кселоду и цисплатин в качестве химиотерапии;
– Герцептин в дозе 6 мг/кг 1 раз в 3 нед в комбинации с фторпиримидином и цисплатином (6 циклов) до прогрессирования заболевания.

Основная цель исследования – продемонстрировать преимущество комбинированного режима с включением Герцептина перед химиотерапией в показателях общей выживаемости. Дополнительными критериями эффективности были выживаемость без прогрессирования, частота объективного ответа, длительность ответа, безопасность и качество жизни.

В ходе исследования ToGA новых или ранее не зарегистрированных побочных эффектов не выявлено. При анализе данных общей выживаемости относительный риск составил 0,74 (CI 0,60, 0,91) при очень высоком уровне достоверности (p=0,0046).

В группе HER2-положительных пациентов (22% от всех больных, прошедших процедуру HER2-тестирования), получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата, Герцептин увеличивал медиану выживаемости до 13,8 мес, а показатель частоты объективного ответа – с 34,5 до 47,3%. В группе пациентов, у которых была выявлена гиперэкспрессия рецептора HER2 на поверхности опухолевых клеток (IHC3+ или IHC2+/FISH+), медиана общей выживаемости увеличилась до 16 мес (16% от всех больных, прошедших процедуру HER2-тестирования).

Герцептин (трастузумаб)

Герцептин – гуманизированное антитело, разработанное для связывания с белком HER2 и блокирования его функции. Синтез белка HER2 контролируется особым онкогеном. Уникальность механизма действия Герцептина заключается в его способности активировать иммунную систему организма и блокировать HER2-рецепторы, такое прицельное действие способствует разрушению опухоли.

Герцептин продемонстрировал свою беспрецедентную эффективность при лечении HER2-положительного рака молочной железы как на ранних стадиях, так и при распространенной (метастатической) форме заболевания. Показано, что монотерапия Герцептином и его комбинация со стандартной химиотерапией или последовательный режим применения стандартной химиотерапии и Герцептина увеличивают частоту объективного эффекта, выживаемость без признаков заболевания и общую выживаемость, поддерживая качество жизни больных HER2-положительным раком молочной железы.

Преимущества лечения в Израиле

Множество пациентов выбирают медицину Израиля за наши навыки, опыт, скорость обработки запроса и новейшие технологии. Наши пациенты получают лучшее лечение, потому что:

• Ежедневный консилиум, где хирурги, онкологи и другие эксперты обсуждают пациентов один за другим. Таким образом, каждый пациент получает персональные рекомендации, основанные на мнении нескольких врачей.
• Каждый пациент может попросить «второе мнение» — рассмотрение его документации врачом другой клиники.
• Новейшие компьютерные технологии 3D для замены костей, робот-ассистируемые операции, малоинвазивная хирургия и новейшие протоколы лечения.
• ПЭТ КТ и ПЭТ МРТ сканирование, точнейшие УЗИ и лабораторные тесты, лучшее в мире оборудование и огромный опыт его применения.
• Персональная медицина, четкая логистика визита и связь с врачом после выздоровления.
• Доступ к новаторскому лечению через наши исследования и клинические испытания.
• Персональный менеджер-переводчик, прозрачная финансовая отчетность, приглашение и план лечения до прилета в Израиль.

Рак желудка занимает второе место в структуре онкологической смертности в мире. Восточная Европа по заболеваемости находится на третьем месте после Японии и Китая. В России ежегодно регистрируются 40 000 новых случаев и 25 000 смертей от рака желудка. В развитии лекарственного лечения рака желудка наблюдаются тенденции, характерные для лечения чувствительных к химиотерапии опухолей. Метаанализ рандомизированных исследований при раке желудка показал, что комбинированная химиотерапия приводит к существенному повышению показателей общей выживаемости по сравнению с монохимиотерапией или наилучшей поддерживающей терапией [1].

Режим DCF (доцетаксел, цисплатин, 5-фторурацил (5-ФУ)) признан стандартом лечения на современном этапе в США. Однако этот режим обладает выраженной миелотоксичностью: по зарубежным данным, нейтропения 3–4-й степени развивается в 82,3% случаев. Была предложена следующая модификация режима DCF: доцетаксел (Таксотер) 75 мг/м2 во 2-й день, цисплатин 75 мг/м2 во 2-й день, 5-ФУ 500 мг/м2 – 3-часовая инфузия в 1, 2, 3-й дни каждые 21 день (TPF), что позволило сохранить эффективность терапии (ОЭ = 48,1%, МВДП = 5,5 мес.; МОВ = 11,5 мес.; 1-годичная выживаемость – 46,6%) и снизить частоту побочных эффектов: нейтропения 3–4-й степени – с 82,3% до 57,1%, фебрильная нейтропения 3–4-й степени – с 30% до 10,3% [2].

Наиболее эффективные режимы комбинированной химиотерапии, такие как DCF, EOX (эпирубицин, оксалиплатин, капецитабин), ХР (капецитабин, цисплатин), позволили увеличить медиану выживаемости больных с диссеминированным раком желудка до 9,2–11,2 мес. (рис. 1) [2, 3, 4]. Фундаментальные исследования подтвердили наличие амплификации и гиперэкспрессии гена HER2 не только при раке молочной железы, но и при ряде других солидных опухолей (табл. 1) [5]. Учитывая усиливающийся интерес к возможностям таргетной терапии и известные с 1994 г. данные о частоте гиперэкспрессии HER2 при раке желудка (по разным данным, у 12–55% больных), начато изучение Герцептина у больных с HER2-положительным раком желудка.

С этой целью было организовано международное рандомизированное исследование III фазы ToGA (Trastuzumab for Gastric Adenocarcinoma) [6]. В качестве схемы химиотерапии был выбран режим: 5-фторурацил или капецитабин с цисплатином ± трастузумаб (Герцептин). Данный режим был выбран как один из наиболее эффективных, хорошо переносимых, универсальных, используемых в качестве схемы сравнения во многих исследованиях. В качестве факторов стратификации рассматривались: распространенность процесса, локализация опухоли (желудок или пищеводно-желудочный переход – ПЖП), измеряемая или неизмеряемая опухоль, общее состояние больного по шкале ECOG (0–2), какой фторпиримидиновый препарат был использован – 5-фторурацил или капецитабин.

Критериям включения соответствовали мужчины и женщины старше 18 лет с гистологически подтвержденной неоперабельной местнораспространенной рецидивной или метастатической аденокарциномой желудка или гастроэзофагеального перехода; с общим статусом пациента 0–2 по критериям ECOG; с ненарушенной функцией печени, измеряемыми или неизмеряемыми очагами. HER2-статус опухолей определялся централизованно с помощью иммуногистохимии (HercepTest, Dako, Denmark) и флуоресцентной гибридизации in situ (FISH; HER2 FISH pharmDx, Dako). Вследствие биологических различий, характерных для опухолей молочных желез и желудка, особенно из-за гетерогенности опухолей, для рака желудка была разработана новая классификация иммуногистохимических критериев, специфичных для рака желудка. Эти критерии были скорректированы согласно исследованию Hofmann и соавт. [7].

Главной целью исследования ToGA являлось сравнение общей выживаемости больных. Был проведен скрининг 3807 больных, у 810 из них (22,1%) выявили HER2-положительный статус опухоли. В исследовании участвовали 584 пациента, удовлетворявшие всем критериям включения. Больные были рандомизированы на 2 группы: 290 больных получали 5-фторурацил или капецитабин с цисплатином, а 294 пациента – те же схемы + трастузумаб.

Главная цель исследования была достигнута: улучшились как общая выживаемость, так и выживаемость без прогрессирования у больных, получавших лечение трастузумабом (Герцептином). Медианы общей выживаемости составили: 13,8 мес. у больных, получавших трастузумаб в комбинации с химиотерапией, и 11,1 мес. у больных, получавших химиотерапию (р = 0,0046) (рис. 2). Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) – 6,7 мес. и 5,5 мес. соответственно (р = 0,0002) (рис. 3). Объективный эффект (ОЭ) был также достоверно лучше у больных, получавших лечение Герцептином. Полная регрессия опухоли составила 5,4 и 2,4% (р = 0,0599), частичная регрессия – 41,8 и 32,1% (р = 0,0145), объективный эффект – 47,3 и 34,5% (р = 0,0017) в группах с Герцептином и без него соответственно.

Анализ общей выживаемости (ОВ) в подгруппах стратификации с учетом разновидностей морфологического типа рака желудка (диффузный, интерстинальный, смешанный), числа зон метастазирования, статуса HER2 опухоли, региона проведения исследования и др. продемонстрировал улучшение результатов с помощью Герцептина практически во всех подгруппах, за исключением худших показателей в подгруппах больных с ECOG-2 и диффузной формой рака. Отдельно проанализирована ОВ в зависимости от статуса HER2. При этом было показано, что при FISH-положительных опухолях, которые имели иммуногистохимический показатель HER2 (1+), пользы от применения Герцептина получено не было, она была также минимальной при ИГХ0/FISH+. При объединении этих подгрупп общий показатель был отрицательным. В то же время медианы общей выживаемости для больных с ИГХ2/FISH+, получавших лечение с Герцептином и без него, составили 17,3 и 10,8 мес., для больных с ИГХ3+/FISH+ – 17,9 и 12,3 мес. соответственно. 

Для больных с ИГХ3+/FISH(-) медиана ОВ была высокой независимо от применения Герцептина – 17,7 и 17,5 мес. Таким образом, данная характеристика является прогностически наиболее благоприятной. Общая выживаемость у больных с ИГХ2+/FISH+ или ИГХ3+ была значительно лучше в группе больных, получавших химиотерапию с Герцептином: 16 мес. по сравнению с 11,8 мес. (рис. 4). Частота подобной экспрессии HER2 составила 16%. В ходе анализа переносимости используемой комбинации препаратов не было отмечено увеличения частоты побочных эффектов (как гематологической, так и негематологической токсичности) у больных, получавших лечение Герцептином.

В ходе исследования тщательно контролировали возможную кардиотоксичность. С этой целью оценивали фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ), проявления сердечной недостаточности и других возможных осложнений. Случаи сердечной недостаточности были единичными: 2 человека в группе без Герцептина и 1 –