Цитостатики при лечении рака желудка
Химиотерапия — ключевой метод лечения злокачественных новообразований. Заключается в воздействии химиопрепаратов (цитостатики, иногда в комплексе с гормонами) на опухолевые клетки.
Цитостатиками эти препараты называют оттого, что они нарушают процессы деления клеток (цитос+стазис). Для борьбы с раком это хорошо, но для корней волос, кроветворения и печени – плохо. Причина «плохо» в том, что клетки (вышеуказанных тканей) быстро делятся и в первую очередь страдают от проводимой терапии.
Без химиотерапии – никак. Это единственный вменяемый метод избежать рецидивов после операции и замедлить рост неоперабельной опухоли. Давно подбита статистика, жёстко указывающая на необходимость химиотерапии в большинстве случаев.
Лучшие клиники Израиля по лечению рака
Как действуют цитостатики?
Попадая в кровь, медикаменты разносятся по всему организму, блокируя деление злокачественных клеток. Это сдерживает распространение рака (метастазирование), позволяет воздействовать на колонии, которые не удаётся обнаружить и удалить хирургически.
Особенное значение химиотерапия имеет при раке крови, неоперабельных опухолях – словом, там, где радикально удалить новообразование невозможно.
Почему химиотерапия плохо переносится?
Современные препараты – ещё ничего. А вот первые поколения цитостатиков были, в прямом смысле, страшнее смерти (а многие и умирали от интоксикации и поражения печени).
Проблема в том, что цитостатики должны атаковать клетки собственного организма, а не чужеродные клетки (как происходит в ситуации с антибиотиками, например). Учитывая, что «мозгов» у молекулы цитостатика нет, то и эффект топорный – поражаются просто все делящиеся клетки. Страдают волосы, кишечник, кровь, печень…Зато пациент выживает (лысый и грустный).
К счастью, все эти неприятности обратимы. Через некоторое время восстанавливается волосяной покров, показатели кроветворения, пищеварительные функции.
Онкологи мечтают создавать «умные» препараты, атакующие исключительно опухолевые клетки по иммунологическим признакам (специфические маркеры мембран и т.п.).
Пока до этого далеко, хотя первые шаги уже сделаны (см. тему – лечение моноклональными антителами)
Ведущие израильские онкологи
Эффективность метода
Химиопрепараты постоянно изобретаются, совершенствуются и комбинируются. Внедряются новые методы их введения (таргетная терапия, сочетание с температурным воздействием и т.п.)…
Сложность химиотерапии в том, что раковые клетки быстро делятся и приспосабливаются…Выживший процент получает устойчивость к конкретному виду цитостатика или даже сочетаниям нескольких препаратов. Постепенно такие клетки вырабатывают и передают своим «потомкам» цитохимические методы защиты от лекарственных средств.
Комбинируя различные химиопрепараты, врач добивается смертельной для конкретной колонии раковых клеток комбинации.
Почему рак с метастазами (3-4 стадия) плохо поддаётся химиотерапии
В данном случае, речь идёт не об одной, а о нескольких колониях клеток (пусть и из одного источника). Устойчивость к химиопрепаратам у каждой из колоний может быть разной.
Химиотерапия не может одномоментно подавить все генерации опухолевых клеток.
Кроме того, из-за больших размеров образований, препараты не всегда способны проникнуть и подавить жизнедеятельность каждой клетки.
Чем больше опухоль, тем меньше она реагирует на цитостатики.
Как вводят цитостатики?
В основном — капают внутривенно, часть препаратов глотают. Для большего эффекта химиопрепараты могут вводить непосредственно в опухоль (таргетная терапия) для достижения максимальной концентрации. Процесс происходит в стационаре (основная часть лечения), т.к. препараты токсичны и есть необходимость в контроле состояния печени (и других органов).
Для уменьшения токсического действия препаратов их вводят курсами, интервалы между которыми могут достигать 4 недель. В некоторых случаях препараты вводятся непрерывно при помощи портативных систем, которые пациенты постоянно носят с собой.
Побочные эффекты
- выпадение волос. Сейчас далеко не все цитостатики дают подобный спецэффект. Процесс временный, нужно перетерпеть;
- тошнота и рвота. Дозозависимое явление, снижается при уменьшении (врачом!) дозы. Для преодоления состояния разработаны отличные противорвотные препараты;
- анемия. Клетки костного мозга, продуцирующие эритроциты (и прочие форменные элементы) сильнее всего подвержены действию цитостатиков. Для компенсации анемии переливают компоненты крови, назначают стимуляторы кроветворения (эритропоэтин и т.п.). В тяжёлых случаях (при апластической анемии) пересаживают костный мозг от донора;
- бесплодие. Производство сперматозоидов и сохранность яйцеклеток может существенно нарушаться. Если планируются дети – рекомендуют сохранить генетический материал до химиотерапии.
Цитостати́ческие препара́ты (цитоста́тики) — группа противоопухолевых препаратов, которые нарушают процессы роста, развития и механизмы деления всех клеток организма, включая злокачественные, тем самым инициируя апоптоз. При этом поражаются преимущественно клетки, обладающие высоким митотическим индексом, либо клетки, биохимические процессы которых подвергаются дестабилизации цитостатиком в наибольшей степени[1][2][3]. Среди цитостатических препаратов наиболее известны Доксорубицин, Фторурацил, Гидроксимочевина,Циклофосфан[4].
Применение[править | править вики-текст]
Основное направление применения цитостатиков — терапия злокачественных новообразований. При этом наиболее чувствительны к цитостатическому воздействию быстро делящиеся клетки, в особенности клетки злокачественных опухолей. Это и предопределяет основное применение цитостатиков в медицине — лечение рака, лейкозов, лимфом, моноклональных гаммапатий и других злокачественных опухолей.
Также (но в меньшей степени) к воздействию цитостатиков чувствительны и нормальные быстро делящиеся клетки, в особенности клетки костного мозга, клетки лимфоидного и миелоидного генеза, в меньшей мере клетки кожи, её придатков, например волос, и клетки слизистых оболочек, в частности эпителий желудочно-кишечного тракта.
Способность подавлять пролиферацию клеток в костном мозге нашла применение в лечении аутоиммунных заболеваний. Угнетая лейкопоэз, цитостатики снижают количество активированных аутоагрессивных Т- и В-лимфоцитов.
Цитостатики — лекарственные средства, тормозящие или полностью подавляющие деление клеток путём угнетения их митотической активности, а также рост соединительной ткани.
Цитостатические средства, относятся, в первую очередь, к антиметаболитам (влияют на внутриклеточный обмен веществ) и используются преимущественно для лечения злокачественных опухолей.
Наибольшее воздействие цитостатики оказывают на ускоренно делящиеся клетки злокачественных новообразований, при ретикулёзах, а также на интенсивно растущие эпителиальные клетки в псориатических очагах.
Вместе со снижением митотической активности клеток цитостатические средства оказывают иммунодепрессивное действие.
Цитостатические препараты
Азатиоприн — иммунодепрессант, одновременно оказывающий некоторое цитостатическое действие. Применяется для подавления реакции тканевой несовместимости при пересадке органов, системных заболеваниях, неспецифическом язвенном колите и др.
Аминоптерин является наиболее активным цитостатиком-антагонистом фолиевой кислоты (антифоливое средство, antifolica); противоопухолевый препарат, отличается высокой токсичностью, вследствие чего показан лишь при тяжёлых формах заболеваний.
Гидроксимочевина — антиметаболит, менее токсичен, нежели Метотрексат. В больших дозах, однако, гидроксимочевина может вызвать повреждение почек. Молодым мужчинам и женщинам гидроксимочевину не назначают.
Дипин — цитостатическое вещество алкилирующего типа. Препарат подавляет пролиферативную активность тканей, в том числе развитие опухолевых. Оказывает избирательное угнетающее действие на лимфопоэз.
Меркаптопурин тормозит образование молодых клеток. Лечение Меркаптопурином длительностью 15-45 дней проводят под тщательным клиническим контролем. С осторожностью следует применять препарат при заболеваниях печени и почек. Как побочные явления приёма Меркаптопурина могут наблюдаться лейкопения, диспепсия, рвота, понос.
Метотрексат — цитостатик-антиметаболит фолиевой кислоты, аналог Аминоптерина, снижает активность клеток; противоопухолевое средство, оказывающее иммунодепрессивный эффект.
Миелосан (Бусульфан, Милеран) — аналог Метотрексата, производится в Швеции. Миелосан отличается меньшей токсичностью, однако вызывает побочные явления в виде угнетения костномозгового кроветворения, сосудистой дистонии, снижения половой функции у мужчин, рвоты, поноса и др.
Новэмбихин — ещё менее токсичен, чем Метотрексат и гидроксимочевина, меньше угнетает костномозговое кроветворение.
Проспидин — противоопухолевое средство, применяемое при раке гортани и злокачественных новообразованиях глотки независимо от стадии, формы роста и локализации опухоли.
Фторафур — цитостатик, по своим фармакологическим свойствам близок к Фторурацилу, но менее токсичен и несколько лучше переносится больными. Применяется для лечения рака прямой и толстой кишки, рака желудка, рака молочной железы. Используется в для лечения больных псориатическим артритом, так как обладает анальгезирующим и местноанестезирующим действием.
Циклофосфан цитостатик, оказывающий активное терапевтическое действие при опухолевых процессах. Препарат угнетает кроветворение.
Побочное действие цитостатических средств
Вследствие угнетения цитостатиками роста быстро делящихся клеток тканей лимфоидной системы, костного мозга, эпителия пищеварительного тракта у пациентов иногда развиваются стоматит, геморрагический диатез, прогрессирующая цитопения, обостряются язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, обнаруживаются симптомы токсического поражения печени вплоть до развития цирроза.
Иммунодепрессивное действие цитостатических препаратов способствует активизации патогенной микрофлоры, в резульатте чего возможно обострение патологических процессов в хронических пиококковых и туберкулёзных очагах, снижается сопротивляемость организма патогенным факторам.
Существует предположение, что вследствие подавления цитостатическими средствами защитной реакции клеток возникают условия для малигнизации клеток.
Когда назначают цитостатики?
Основная область применения рассматриваемых средств – лечение злокачественных образований, которым свойственно интенсивное неконтролируемое деление клеток (рак, лейкоз, лимфомы и др.).
В меньшей степени влиянию препаратов этой группы подвержены нормальные быстро делящиеся клетки костного мозга, кожи, слизистых оболочек, эпителия желудочно-кишечного тракта. Это позволяет осуществлять применение цитостатиков также при аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит, склеродермия, волчаночный нефрит, болезнь Гудпасчера, системная красная волчанка и др.).
В составе комплексной терапии цитостатики могут назначаться внутрь в форме таблеток, капсул, а также в виде инъекций (внутривенных, внутриартериальных, внутриочаговых, интравитреально). Продолжительность курса лечения определяется тяжестью заболевания, эффективностью и переносимостью препарата.
Перечень препаратов цитостатиков
Цитостатики классифицируются с целью упорядочения, и классификация эта условна, т.к. многие средства, принадлежащие к одной группе, имеют уникальный механизм действия и являются эффективными в отношении абсолютно разных форм злокачественных опухолей. Приведем основной список названий препаратов цитостатиков:
1. Алкилирующие препараты:
- алкилсульфонаты (Бусульфан, Треосульфан);
- этиленимины (Тиотепа);
- производные нитрозомочевины (Нимустин, Ломустин, Кармустин, Мюстофоран, Стрептозотоцин);
- хлорэтиламины (Хлорамбуцил, Ифосфамид, Бендамустин, Циклофосфамид, Мелфалан, Трофосфамид).
2. Алкалоиды растительного происхождения:
- подофиллотоксины (Тенипозид, Этопозид);
- таксаны (Доцетаксел, Паклитаксел);
- винкаалкалоиды (Виндезин, Винкристин, Винбластин, Винорельбин).
3. Антиметаболиты:
- антагонисты фолиевой кислоты (Ралитрексед, Метотрексат);
- антагонисты пурина (Кладрибин, Флударабин, Пентостатин, Тиогуанин);
- антагонисты пиримидина (Цитарабин, Капецитабин, Гемцитабин, Фторурацил).
4. Антибиотики с противоопухолевой активностью:
- антрациклины (Доксорубицин, Даунорубицин, Эпирубицин, Идарубицин, Митоксантрон);
- иные противоопухолевые антибиотики (Митомицин, Блеомицин, Пликамицин Дактиномицин).
5. Прочие цитостатики:
- производные камптотецина (Иринотекан, Топотекан);
- производные платины (Цисплатин, Карбоплатин, Оксалиплатин);
- другие (Темозоломид, Альтретамин, Эстрамустин, Амсакрин, L-аспарагиназа, Дакарбазин, Гидроксикарбамид, Прокарбазин).
6. Моноклональные антитела (Трастузумаб, Эдерколомаб, Ритуксимаб).
7. Цитостатические гормоны:
- антиандрогены (Ципротерона ацетат, Бикалутамид, Флутамид);
- прогестины (Медроксипрогестерона ацетат, Мегестрола ацетат);
- эстрогены (Полиэстрадиол, Фосфэстрол);
- антиэстрогены (Торемифен, Тамоксифен, Дролоксифен);
- ангибиторы ароматазы (Анастрозол, Форместан, Экземестан).
- агонисты LH-RH (Госерелин, Бусерелин, Лейпролеина ацетат, Трипторелин).
Цитостатики при панкреатите
При тяжелом течении заболевания для лечения может применяться введение цитостатиков (например, Фторурацила). Механизм действия этих препаратов связан с их способностью ингибировать экскреторную функцию клеток поджелудочной железы.
Побочные эффекты цитостатиков
Типичными побочными действиями при лечении цитостатиками являются:
- выпадение волос;
- диарея;
- анорексия;
- тошнота;
- рвота;
- головная боль;
- мышечная слабость;
- нарушение менструального цикла;
- бесплодие;
- развитие лейкемии и др.
Цитостатики с греческого «делающие клетку неподвижной», в онкологии используются с 1947 года. Эти лекарственные препараты нарушают жизнедеятельность клетки, вынуждая идти на самоубийство — апоптоз. Цитостатики используются не только для лечения злокачественных процессов, но также ревматических и аутоиммунных болезней.
Что такое цитостатики?
Химиотерапия — это исключительно использование цитостатиков. Помимо химиотерапии противоопухолевое лечение включает эндокринное воздействие с помощью гормональных препаратов, «выключающую» определённую биохимическую реакцию таргетную терапию и применение биологических — иммуно-онкологических средств, которые сами не действуют на злокачественную клетку, но активируют иммунных защитников.
Цитостатики повреждают все быстро делящиеся клетки — любые злокачественные и нормальные клетки крови, костного мозга и половых желез. Со временем клеточные клоны вырабатывают устойчивость к цитостатикам, снижая результативность химиотерапии.
Классификация цитостатиков
Все цитостатические препараты разделены на 4 больших группы по механизму действия или происхождению:
- алкилирующие цитостатики, которые запутывают нити ДНК образованием внеплановых связок с ними;
- антиметаболиты внешне очень схожи с человеческими белковыми веществами, участвующими в клеточной жизнедеятельности, но в отличии от естественных, вмешательством своим приводят к клеточной гибели;
- противоопухолевые антибиотики по химическому происхождению такие же антибактериальные препараты, что мы используем для борьбы с воспалением и инфекциями, но на бактериальную флору они не влияют, зато убивают раковые клетки;
- цитостатики растительного происхождения имеют схожесть механизмов повреждения клеточных структур, но главное объединяющее начало — первоначальное их получение из растительного сырья, теперь большинство лабораторно синтезируется.
Гормоны никакого отношения к цитостатикам не имеют, поскольку их действие заключается в антагонизме с натуральными половыми гормонами либо в прямой или косвенной блокаде их выработки. Недостаток гормонов или подмена их антигормоном тоже приводит к клеточной гибели.
Как действуют цитостатики?
В конечном итоге все способы цитостатического воздействия приводят к одному — клеточному апоптозу. Апоптоз закономерный этап клеточной жизни, в отличии гибели при воспалении, инфицировании, некрозе. Это запрограммированная гибель, к ней приходит в своё время каждая клетка, а цитостатики приводят к ней вне программы. Каждый день в организме человека апоптозу подвергается 100 миллиардов клеток, можно считать, что каждые два года клеточный состав организма полностью обновляется. В упрощенном виде апоптоз представляется так:
- формирование биохимического сигнала запуска смерти, своеобразное клеточное осознание необходимости умирания;
- выработка внутриклеточных ферментов, сжигающих клеточные «внутренности»;
- поглощение остова умершей клетками-соседями и макрофагами;
- разложение внутриклеточными лизосомами съеденного на микроэлементы для дальнейшего использования.
Процесс протекает по принципу «была и нет», потому-то при химиотерапии на месте опухоли не остается ни воспаления, ни рубцов, а практически нормальная ткань, как будто и не было болезни.
Область применения цитостатиков
Цитостатики применяются при всех злокачественных опухолях, не исключая заболевания крови и лимфатической ткани, опухоли мозга и половых желез. Циклофосфан и антиметаболиты в несоизмеримо меньших дозах, нежели в онкологии, используются в ревматологии.
У каждого цитостатического препарата свой спектр противоопухолевой активности, к примеру, доксорубицин и фторурацил отлично работают при раке молочной железы, но неэффективны при мелкоклеточном раке легкого. Без фторурацила не обходится химиотерапия карцином кишечника, а доксорубицин бесполезен при них.
Показания и противопоказания к применению цитостатиков
Противоопухолевые препараты применяются только при морфологическом подтверждении диагноза. Не признаются злокачественными процессы, если в морфологическом (гистологическом) заключении указано «подозрительно на…», должен быть точный и 100% ответ. При подозрении необходимы дополнительные исследования — повторная биопсия, ИГХ и даже генетическое исследование.
Глобальное противопоказание — прогнозируемая непереносимость химиотерапии при тяжёлых сопутствующих заболеваниях или тяжелом состоянии, обусловленном злокачественным заболеванием. Когда «игра не стоит свеч» и медикаментозное вмешательство угрожает тяжкими осложнениями и смертью.
Нельзя применять препараты при заведомой их неэффективности — вне спектра активности.
Временное противопоказание: воспалительные и инфекционные заболевания, остаточные осложнения после предыдущего курса лечения.
Сегодня выбор противоопухолевых средств настолько широк, что не составляет большого труда подобрать оптимальный препарат и даже комбинацию. Тем не менее, при неэффективности, как минимум, двух линий терапии и прогрессивном ухудшении состояния третий вариант химиотерапии не всегда целесообразен.
Побочные эффекты цитостатиков
Токсические реакции обусловлены повреждением нормальных тканей, как правило, очень чувствительны к цитостатикам:
- клетки крови, что клинически проявляется изменением в анализах, чаще всего лейкопенией и нейтропенией, тромбоцитопенией и много реже — анемией;
- костный мозг постепенно замедляет скорость восстановления ростков кроветворения, активная ткань замещается соединительной и жировой, а в анализах крови снижается уровень всех форменных элементов;
- слизистые оболочки реагируют некрозом с отторжением, что проявляется стоматитом, колитом, энтеритом, пневмонитом и воспалением венозного эндотелия;
- половые железы отвечают нарушением сперматогенеза и прекращением менструаций;
- придатки кожи — волосы выпадают, ногти грубеют и меняют свою структуру.
У препарата могут быть не только общие, но и индивидуальные токсические проявления, при которых избирательно погибают нервные клетки или почечные канальцы, гепатоциты или мышечные волокна сердца. Чувствительность к лекарствам очень индивидуальна, спектр и выраженность побочных реакций тоже разняться.
Механизм действия цитостатиков
Два ведущих механизма:
- изменение строения ДНК, в том числе аномальные скручивания, мешающие расходится нитям во время деления, а также нарушения репарации — восстановления непрерывности нити при повреждении;
- разлад клеточного деления — типичное для растительных препаратов нарушение формирования клеточного веретена, разводящего хромосомы в дочерние клетки.
Не только каждая группа, но и каждый цитостатик имеет собственный механизм противоопухолевого действия, а вернее, несколько механизмов повреждения, большая часть из которых неизвестна.
Какие цитостатики назначают чаще всего?
Назначаются только активно работающие при этой злокачественной нозологии и оптимальные в конкретном клиническом случае. Самый широкий диапазон активности у антибиотика доксорубицина, алкилирующих платиновых производных и циклофосфана, растительных таксанов и антиметаболитов фторурацила и метотрексата.
Клинические рекомендации предлагают использовать самые эффективные комбинации лекарств с оптимальным соотношением эффективности и токсичности. В нашей клинике мы подбираем цитостатическую терапию индивидуально — по чувствительности раковой опухоли. Мы не гарантируем отсутствия токсичности, но умеем минимизировать её проявления и ускорять восстановление нормальных тканей.
Запись
на консультацию
круглосуточно
Список литературы:
- Гершанович М.Л., Филов В.А., Акимов М.А. и др./ Введение в фармакотерапию злокачественных опухолей// СПб.: Сотис; 1999.
- Корман Д.Б. / Основы противоопухолевой химиотерапии// М.: Практическая медицина; 2006.
- Новик А.А., Камилова Т.Г., Цыган В.Н./ Новая парадигма и новые мишени терапии рака// Вопросы онкологии; 2003; № 6.
- Relling M.V., Dervieux T./ Pharmacogenetics and cancer therapy//Nature Rev.Oncology; 2001;1.
