Цисплатин при раке желудка

Темпы снижения частоты рака желудка (РЖ) во всех регионах мира составляют от 2 до 7 %, тем не менее, несмотря на повсеместную тенденцию к снижению заболеваемости, РЖ остается важнейшей мировой онкологической проблемой; 8,6% всех вновь регистрируемых в мире опухолей — это рак желудка, в абсолютных цифрах — 1 067 000 человек.

РЖ по частоте стоит на 4-м месте после рака легкого, рака молочной железы (РМЖ), рака толстой кишки, как причина онкологической смертности — на 2-м месте после рака легкого.

В 2006 г. в России выявлено 41 930 новых больных раком желудка.

В структуре онкологической заболеваемости мужчин и женщин на эту форму приходится соответственно 10,8 и 7,0% (3-е место по частоте для обоего пола). Умерло от РЖ в 2006 г. в России 37 360 больных. В структуре онкологической смертности на долю рака желудка приходится 13,9% для мужчин и 12,4% для женщин (2-е место для обоего пола). Соотношение умерших ко вновь регистрируемым составляет 0,89. В Западной Европе в 2006 г. это соотношение было 0,74, в Японии — 0,47.

Неуменьшается заболеваемость РЖ проксимальных локализаций. Кардиальный рак, по своей сути являющийся самой неблагоприятной формой, растет на 4% в год в развитых странах. Темпы роста рака кардиального отдела желудка обгоняют темпы роста рака легкого в США.

В аналитической эпидемиологии широко пользуются классификацией рака желудка, предложенной финским патологом Lauren. Выделяют две формы РЖ: кишечную и диффузную.

Кишечную форму называют эпидемической, поскольку она доминирует в странах с наибольшим распространением рака желудка. Этот вариант аденокарциномы более дифференцирован. Развитию опухоли предшествуют атрофия слизистой оболочки, дисплазии, кишечная метаплазия эпителия. Такой рак чаще встречается в дистальных отделах желудка. У мужчин пожилого возраста четче прослеживается связь с инфицированностью Helicobacter pylori.

Диффузная (или эндемическая) форма регистрируется чаще у молодых лиц, морфологически менее дифференцирована (имеет перстневидноклеточную структуру). На долю диффузной формы приходится У3 всех опухолей желудка. Типичны инфильтрация подслизистой основы желудка и контактное распространение по стенкам желудка и за его пределами. Характерно преобладание этой формы в проксимальных отделах желудка.

Прогностически важно стадирование РЖ по системе TNM. Эта классификация объединяет три важных элемента, влияющих на прогноз и результативность хирургического лечения.

Классификация рака желудка, по системе TNM

Категория Т характеризует первичную опухоль, варианты пенетрации желудочной стенки.

Т1 — опухоль прорастает слизистую оболочку или слизистую оболочку и подслизистую основу.
Т2 — опухоль прорастает слизистую оболочку, подслизистую основу и мышечный слой, возможна также инфильтрация субсерозного слоя.
Т3 — опухоль прорастает все слои желудка — от слизистой до серозной.
Т4 — опухоль прорастает все слои желудка, а также соседние структуры.

Категория N предусматривает пять вариантов.

NX — вовлеченность лимфоузлов в опухолевый процесс неизвестна.
N0 — нет метастазов в регионарных лимфоузлах.
N1 — метастазы в лимфоузлах 1-6-й зоны.
N2 — метастазы в лимфоузлах 7-15-й зоны.
N3 — метастазы в лимфоузлах 15-16-й зоны.

Категория М обозначена стандартно.

М0 — нет метастазов.
MX — нельзя оценить наличие метастазов.
M1 — наличие отдаленных метастазов.

Система стадирования выглядит следующим образом (табл. 9.11).

Таблица 9.11. Группировка рака желудка по стадиям

Уровень инвазии стенок желудка — очень важный прогностический фактор. В табл. 9.12 представлены материалы 4 исследований (8240 больных), из которыхясно прямо пропорциональное ухудшение отдаленных результатов по мере опухолевого захвата новых слоев желудочной стенки.

Таблица 9.12. 5-летняя выживаемость больных раком желудка после радикальной операции в зависимости от глубины инвазии

Тотальная и субтотальная гастрэктомии остаются стандартными операциями при раке желудка. Революционным является хирургический подход, суть которого в расширении объема имфодиссекции до D2.

Неудовлетворенность результатами хирургического лечения больных со II и III стадиями РЖ стимулировала многих исследователей на проведение адъювантной химиотерапии. Обычно ее назначают в срок от 4 до 8 нед. после операции.

Задача адъювантной химиотерапии (XT) — воздействие на недиагностируемые макрометастазы, оставшиеся после хирургического удаления первичного очага, а также на микрометастазы. Критерии эффекта адъювантной терапии: время до развития локального рецидива и частота рецидивов, время до появления отдаленных метастазов, выживаемость 1, 2, 3 и 5 лет.

Необходимость адъювантной XT при операбельном раке желудка не определена, однако факультативно она может назначаться больным с III стадией, а также при неуверенности в радикальности выполненной операции.

Американские исследователи в 2001 г. опубликовали итоги международного исследования INT-0116 (резекция D0-1 + химиолучевая терапия: 5 послеоперационных курсов XT фторурацилом с лейковорином и облучение 45 Гр) у 550 больных РЖ. Медиана выживаемости пациентов, получивших адъювантную химиолучевую терапию, составила 36 мес, в контрольной группе — 27 мес; 3-летняя безрецидивная выживаемость после химиолучевой адъювантной терапии была 49%, в контрольной группе — 32%, 3-летняя выживаемость — 52 и 41 % соответственно. Увеличение медианы продолжительности жизни на 25 % стало аргументом для признания такого вида адъювантного лечения стандартом, и такое решение в США было принято.

В Японии стандартом лечения резектабельного рака желудка служит выполнение лимфодиссекции D2 с последующей адъювантной терапией препаратом S1 в течение года.

В отличие отяпонских и американских онкологов европейские исследователи склоняются к проведению неоадъювантной терапии с последующей операцией и продолжением химиотерапии. Они считают, что эта методика позволяет снизить стадию процесса, увеличивает частоту радикальных резекций, время, свободное от болезни, улучшает общую выживаемость.

Известны итоги большого исследования, в котором при РЖ III стадии неоадъювантно применялся доцетаксел 75 мг/м2 и цисплатин 75 мг/м2. В 50% случаев III стадия рака желудка была переведена во II стадию.

Наибольший интерес исследователей вызвали результаты, полученные D. Cunningham в 2008 г. (исследование MAGIC). В исследовании было две группы: группа наблюдения и лечебная группа — 3 курса ECF (эпирубицин + цисплатин + 5-фторурацил (5-ФУ)) до и 3 курса после операции. В первой группе 240 (95%) пациентам выполнена операция; во второй группе предоперационную XT начало 237 (95%) больных, завершило — 215 (86%); прооперировано 219 (88%) пациентов; послеоперационное лечение начато у 137 (55 %) больных, завершено — у 104 (42 %); частота послеоперационных осложнений и летальности была одинакова в обеих группах. 2-летняя выживаемость составила 50 и 41 %, 5-летняя — 36 и 23 % соответственно, т.е. больше в группе XT. Использование пред- и послеоперационной химиотерапии снизило риск прогрессирования на 34% и риск смерти от прогрессирования заболевания на 25% (р = 0,0001 и р = 0,009 соответственно).

Небольшое исследование FNLCC 94012-FFCD 9703 (до операции 2-3 курса CF — операция — 3-4 курса CF после операции) также продемонстрировало преимущество мультидисциплинарного подхода в сравнении с классическим хирургическим: 5-летняя выживаемость больше на 14% (38 vs 24%), медиана выживаемости — на 8 мес. (28 vs 20 мес).

Аргументы в пользу адъювантной внутрибрюшинной химиотерапии базируются на фактах преимущественно локальной диссеминации (40-65 % случаев) после радикальных операций на желудке. Прорастание опухолью серозной оболочки желудка повышает риск диссеминации по брюшине. Опухолевые клетки в абдоминальных смывах у таких больных находят в 12,4% случаев.

В Японии разрабатывается интраперитонеальная гипертермическая перфузия. Используют препараты цисплатин и митомицин С, которые вводят в брюшную полость сразу после хирургического удаления желудка. Пока установлено, что частота локальных рецидивов после такой манипуляции уменьшается. Что касается сроков жизни и медианы выживаемости, данных, свидетельствующих об улучшении этих показателей, еще нет.

Химиотерапия

XT — основной метод лечения больных РЖ в стадии диссеминации. Возможности метода ограничены. У 30-50% больных удается добиться временного уменьшения первичной опухоли и метастазов, полный эффект регистрируется менее чем в 10% случаев и также является временным.

Однако показано, что не получающие XT больные с диссеминированным раком желудка живут 3-4 мес, а при использовании активной химиотерапии можно добиться медианы выживаемости 11 мес.

В онкологической практике для лечения РЖ применяют комбинированную XT, но для составления комбинаций нужно знать, какой вклад каждого из препаратов в режиме монотерапии. Среди противоопухолевых препаратов для лечения рака желудка — фторурацил, тегафур (Фторафур), УФТ, S-1, ралтитрексед, метотрексат, доксорубицин, эпирубицин, иринотекан, этопозид, тенипозид, доцетаксел, паклитаксел, цисплатин, оксалиплатин. Противоопухолевая активность этих препаратов не превышает 10-30%.

Комбинированную химиотерапию РЖ применяют с 1980-х годов.

Распространенной считается комбинация ELF. В ее состав входят этопозид, лейковорин и фторурацил. По данным разных авторов, эффект наблюдается в диапазоне 20-40%, полная ремиссия — 6-12%, медиана выживаемости — 8 мес В сравнительных исследованиях комбинации ELF и интенсивной симптоматической терапии было показано, что средняя выживаемость в группе получавших ELF составила 8 мес, в группе с симптоматическим лечением — 4 мес. Режим легко переносится, может назначаться истощенным, пожилым и пациентам с соматически отягощенным статусом.

Режим PELF состоит из цисплатина, эпирубицина, лейковорина и фторурацила. Циклы повторяют каждые 4 нед. Общий эффект регистрируется в 40% случаев, полный — в 10%. 1-летняя выживаемость составляет 30,8%, 2-летняя — 15,7%.

Популярна комбинация 1990-х годов CF: цисплатин + фторурацил в виде 5-дневной инфузий. Эффективность режима в диапазоне 25-41 %, время до прогрессирования 4-7 мес, медиана выживаемости 7-9 мес

Следующим шагом была разработка трехкомпонентного режима DCF (доцетаксел + цисплатин + 5-ФУ). В 2007 г. были подведены итоги исследования V-325B, в котором сравнивались режимы DCF и CF. Полученные результаты продемонстрировали преимущества режима DCF в сравнении с CF по эффективности (35 vs 24%), медиане общей выживаемости (9,2 vs 8,6 мес), 2-летней выживаемости (18,4 vs 8,8%). В то же время в этом исследовании была показана большая токсичность комбинации DCF (ФН в 29 и 12 % случаев, нейтропения III и IV степени в 82 и 57 % случаев, диарея в 19 и 8 % случаев соответственно).

В современной практике для снижения токсичности часто используется замена цисплатина на оксалиплатин и 5-ФУ на капецитабин. Большинство исследователей подтверждают снижение токсичности без потери эффективности.

Rang и соавт. в 2007 г. опубликовали результаты рандомизированного исследования, сравнивавшего CF и ХР (капецитабин 2000 мг/м2/сут в 1-14-й день + цисплатин 80 мг/м2 в 1 -й день каждые 3 нед.). Эффект при режиме ХР достигается у 43 % пациентов, стабилизация — еще у 50 %, время до прогрессирования составляет 5,6 мес, медиана выживаемости — 10,7 мес. (для CF — 5 и 9,5 мес. соответственно).

Удобна и малотоксична комбинация FLOT, состоящая из 5-ФУ, лейковорина, оксалиплатина и доцетаксела. Ремиссия отмечалась у 59% больных, стабилизация опухолевого роста — еще у 32%, без прогрессирования в течение года жили 34% пациентов, медиана общей выживаемости —11,3 мес.

Комбинации на основе иринотекана (IP: иринотекан 60 мг/м2 + цисплатин 30 мг/м2 каждые 2 нед., 7 циклов; FOLFIRI: фторурацил 400 мг/м2 в 1-й день струйно, затем 46-часовая инфузия 2400 мг/м2 в 1-й и 2-й дни, лейковорин 200 мг/м2 инфузия 1-2 ч до ФУ, иринотекан 180 мг/м2 в 1-й день) не нашли широкого применения в первой линии терапии РЖ.

При рандомизированном сравнении FOLFIRI и CF эффект составил 31,8 и 25 %, время до прогрессирования — 6 и 4,2 мес, медиана общей выживаемости — 9 и 8 мес. соответственно, но различия статистически недостоверны.

Нами апробирована комбинация митомицина С и иринотекана во второй линии лечения рака желудка. Результаты обнадеживают: время до прогрессирования более 6 мес.

В 2009 г. опубликованы результаты исследования TOGA. Больные РЖ с HER2+ опухолью помимо XT по схеме цисплатин + капецитабин получали трастузумаб. Добавление этого таргетного препарата позволило достоверно увеличить выживаемость на 4 мес.

Для лечения больных раком желудка активно изучается бевацизумаб.

Заканчивая изложение материала по применению комбинированной химиотерапии для лечения диссеминированного РЖ, подчеркнем, что последнее время в большинстве стран в качестве стандарта лечения больных метастатическим РЖ с общим состоянием по шкале ECOG 0-1 балл (шкала Многоцентровой онкологической исследовательской группы Востока США) признается режим DCF и его модификация, режим CF или ELF назначают пациентам с ECOG 2+, ослабленным и пожилым.

XT диссеминированного РЖ имеет паллиативные цели. Выживаемость пациентов после комбинированных режимов терапии составляет 9-11 мес, после включения в алгоритм трастузумаба, лапатиниба — 19 мес. Ближайшая цель — достичь медиану выживаемости 18 мес. у этой категории пациентов.

Активно внедряются в клиническую практику адъювантные и неоадъювантные методы XT и химиолучевой терапии (приняты как стандарт в США и Японии).

Режимы терапии

DCF

Доцетаксел — 75 мг/м2 в/в в течение 1 ч в 1-й день.
Цисплатин — 75 мг/м2 в/в в течение 2 ч в 1-й день.
Фторурацил — 750 мг/м2/сут в/в постоянная инфузия в 1-5-й день.
Дексаметазон — 8 мг 2 раза в сутки за день до химиотерапии, во время и в 1-й день после XT.
Повторение цикла каждые 21 день.

DCF — вариант для амбулаторного применения

Доцетаксел — 75 мг/м2 в/в во 2-й день.
Цисплатин — 75 мг/м2 в/в во 2-й день.
Фторурацил — 500 мг/м2 в/в 3-часовая инфузия в 1-3-й день.
Лейковорин — 20 мг/м2 в/в в 1-3-й день. Повторение цикла каждые 28 дней.

CF

Цисплатин — 100 мг/м2 в/в в течение 2 ч в 1-й день.
Фторурацил — 1000 мг/м2/сут в/в постоянная инфузия в 1-5-й день.
Повторение цикла каждые 28 дней.

ECF

Эпирубицин — 50 мг/м2 в/в в 1-й день, затем
Цисплатин — 60 мг/м2 в/в в течение 2 ч в 1-й день.
Фторурацил — 200 мг/м2/сут постоянная инфузия в 1-21-й день.
Продолжительность курса 24 нед.
Повторение цикла каждые 21 день.

ELF

Лейковорин — 300 мг/м2 в/в в течение 10 мин в 1-3-й день
Этопозид — 120 мг/м2 в/в в течение 50 мин в 1-3-й день.
Фторурацил — 500 мг/м2 в/в в течение 10 мин в 1-3-й день. Повторение цикла каждые 21-28 дней.

IP

Иринотекан — 70 мг/м2 в/в в 1-й и 15-й дни.
Цисплатин — 80 мг/м2 в/в в 1-й день. Повторение цикла каждые 28 дней.

Адъювантная химиолучевая терапия

Фторурацил — 425 мг/м2 в/в в 1-5-й день.
Лейковорин — 20 мг/м2 в/в в 1-5-й день.

С 28-го дня начинается химиолучевая терапия. Лучевая терапия суммарная очаговая доза (СОД) 45 Гр (1,8 Гр/сут 5 дней еженедельно в течение 5 нед.).

Фторурацил — 400 мг/м2 в/в в 1-4-й и 23-25-й дни (т.е. первые 4 дня и последние 3 дня облучения).
Лейковорин — 20 мг/м2 в/в в 1-4-й и 23-25-й дни; затем, через 1 мес. после окончания лучевой терапии 2 цикла химиотерапии с интервалом 1 мес.
Фторурацил — 425 мг/м2 в/в в 1-5-й день.
Лейковорин — 20 мг/м2 в/в в 1-5-й день.

A.M. Гарин, И.С. Базин

Опубликовал Константин Моканов