Цетуксимаб при раке желудка

Ритуксимаб — революционер в химиотерапии некоторых злокачественных лимфом, к тому же произведенный с помощью генной инженерии.

Химические свойства и состав

Ритуксимаб относится к биологическим лекарственным препаратам, а конкретно — к моноклональным антителам или коротко МАБ.

Это иммуноглобулин, то есть синтезируемый иммунными клетками крупный белок.

По функционалу — антитело, которому в организме человека надлежит связаться с определенного вида антигеном – чужеродным белком, бактериальным продуктом или определенного рода клеточным субстратом. Ритуксимабу необходимо связаться с рецептором на поверхности нездоровой клетки крови.

Это моноклональное антитело, поскольку производится не всеми подряд клетками крови, а определенной группой или клоном.

Белок состоит из трёх разной длины цепочек аминокислот, синтезированных клетками мышей и человеческими, поэтому антитело называется химерным, то есть смешанным из животных и человеческих белков — для уменьшения токсичности лекарства.

Фармакологическое действие

В организме человека ритуксимаб ищет специальный антиген CD20, который существует на поверхности большинства злокачественных клеток, составляющих В-лимфомы, и на обычных В-лимфоцитах. На других клетках крови подобного антигена быть не должно и в плазме крови он не плавает.

Связавшись с антигеном, ритуксимаб обрывает жизненно необходимую цепочку клеточных биохимических реакций, и как результат – клетка включает программу самоубийства или апоптоза. Кроме того, препарат усиливает повреждающее действие других цитостатиков, поэтому его включают в схемы химиотерапии при лимфомах и лимфолейкозе.

Поскольку МАБ убивает и нормальные В-лимфоциты, обладающие CD20, то они тоже погибают. Как видим, избирательность действия лекарственного препарата заключается не в способности найти и уничтожить опухолевую клетку, а в убийстве обладающих антигеном клеток. У одного из сотни больных лимфомой организм вырабатывает антитела, нейтрализующие химерные белки, что делает использование препарата бесполезным.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Практически весь введенный ритуксимаб с кровью доходит до места приложения силы, что обозначается как 100% биодоступность. Концентрация препарата в крови возрастает с каждым введением, к четвёртой капельнице количество активного вещества вдвое больше начального, а к восьмой капельнице достигается максимум. На этом процессе не отражается ни возраст пациента, ни его пол, ни национальность.

На выведение из организма половины дозы лекарственного средства потребуется более трёх недель, но следы находят и через полгода после завершения лечения. Выведение ритуксимаба возложено на макрофаги, также заглатывающие бактерии, вирусы и всё чужеродное для человека, но это только предположение. Почки и печень, по-видимому, в процессе удаления препарата не участвуют, во всяком случае у пациентов с недостаточностью их функции нет необходимости изменять дозировку.

Показания к применению

К ритуксимабу чувствительны только клеточные колонии, содержащие на поверхности рецепторы СD20, и сегодня такие лимфопролиферативные процессы специально выявляются анализами. Как правило, хорошо реагируют на терапию неходжкинские В-крупноклеточные лимфомы и низкой агрессивности фолликулярные лимфомы. Препарат используется как в самом начале и для поддерживающего лечения, так и при прогрессировании заболевания на других схемах, и при появлении рецидивов.

Второе показание – хронический лимфолейкоз, используется в первой линии, при неэффективности предшествующей химиотерапии или рецидиве, как правило, в комплексе с другими цитостатиками.

Противопоказания

Исключено применение ритуксимаба при аллергии на него.

Нельзя использовать у пациентов с иммунным дефицитом, поскольку препарат уничтожает и без того недостаточные В-лимфоциты.

При острых воспалительных и инфекционных процессах на лечение накладывается временное табу, так как подавление иммунитета может привести к генерализации инфекции.

Очень осторожно используется лекарство при сниженных показателях лейкоцитов – нейтрофилов и тромбоцитов, что обычно для последствий химиотерапии.

Введение препарата часто осложняется одышкой и отеком легочной ткани, поэтому у пациентов с легочными метастазами или дыхательной недостаточностью могут быть очень неприятные для здоровья последствия. Тем не менее, это не считается абсолютным противопоказанием, просто надо проводить лечение с известной долей предусмотрительности.

Клинические исследования у несовершеннолетних не проводятся, поэтому неизвестны «подводные камни» терапии, оттого препарат не лицензирован для этой возрастной категории. Исключено применение у беременных и кормящих мам.

Побочные действия

Любое противоопухолевое лечение чревато осложнениями и ритуксимаб не исключение, спектр осложнений достаточно широк, некоторые побочные реакции встречаются часто, некоторые не минует большинство пациентов. При комбинированной химиотерапии на токсичность ритуксимаба накладываются побочные реакции от других препаратов схемы.

Очень часто на фоне лечения ритуксимабом развивается:

локальная отечность кожи – ангионевротический отек, когда участок «подушкой» поднимается рядом с совершенно неизменными тканями;
развитие инфекции сопряжено с механизмом действия и главной силой препарата – уничтожением лимфоцитов;
разнообразные сыпи с зудом;
головные боли и нередко с повышением температуры;
тошнота.

После курса в анализе крови снижаются показатели и G-иммуноглобулин, но 4 степень падения уровня отмечается едва ли у 1-2%. Уменьшение численности В-лимфоцитов не фатально, но очень продолжительно — до года.

При очень высокой чувствительности к ритуксимабу и массированным распадом опухолевых узлов возможно развитие синдрома опухолевого лизиса, который необходимо заблаговременно спрогнозировать и провести профилактические мероприятия.

Особые указания

У каждого второго во время капельницы, особенно при первых введениях, развивается неприятное состояние – инфузионная реакция, когда пациент ощущает резко нахлынувшую слабость до «трясучки», с тошнотой и головной болью, в некоторых местах начинает зудеть кожа и может быстро появиться сыпь, из-за спастического сокращения дыхательных путей трудно дышать.

Если, несмотря на предварительное введение лекарственных средств — премедикацию, развилась тяжелая инфузионная реакция, то на время прекращается введение ритуксимаба, дополнительно внутривенно вводятся вспомогательные препараты, и при нормализации состояния продолжают капельное введение ритуксимаба, но скорость падения капель уменьшаю вдвое.

Как правило, к следующей капельнице интенсивность реакции снижается, а последнюю 8-ую капельницу 99% пациентов переносят без реакции. Тем не менее, всегда перед введением ритуксимаба профилактически вводятся препараты, предотвращающие аллергические проявления, болевой синдром и повышение температуры.

Передозировка

В инструкции к препарату производители указывают отсутствие сведений о передозировке — превышению разрешенной для использования дозы. Передозировка при химиотерапии невозможна, поскольку лекарство вводится в стандартной дозе, рассчитываемой на поверхность тела больного. Плохая переносимость не имеет отношения к передозировке, так как побочные реакции обусловлены механизмом действия лекарственного средства и индивидуальной чувствительностью тканей пациента.

Взаимодействие

Ритуксимаб входит в множество лекарственных комбинаций, которые изучаются в клинических исследованиях не только на эффективность, но и безопасность для пациентов. Для лечения онкогематологических процессов рекомендуются определенные – стандартные комбинации, в которых минимально совпадает токсичность при максимальной результативности каждого препарата в отдельности.
Для капельного введения ритуксимаба используются специальные системы, поскольку молекулы лекарства соединяются с материалом обычных капельниц.

Фертильность, беременность и лактация

На беременных и кормящих, как и на детях, противоопухолевые лекарства не изучаются. В доклинических исследованиях, конечно, могут проводиться эксперименты с беременными животными, но совпадение реакций у животных и человека абсолютно не гарантируется.

Иммуноглобулины G способны проходить в грудное молоко и плод, у случайно забеременевших на фоне лечения МАБ анализы крови новорожденных демонстрировали снижение числа В-лимфоцитов.

Женщинам репродуктивного возраста настоятельно рекомендуется предохранение во время терапии и не менее года после её завершения.

Срок годности

После выпуска препарат разрешается использовать два с половиной года.

Аналоги

Ритуксимаб — биологический препарат, состоящий из 1200 аминокислот, часть которых довольно постоянна. Точное копирование его структуры совершенно невозможно, поскольку производство базируется на генной инженерии. Все производители ритуксимаба стараются сделать идентичный оригиналу препарат, но отличаются лабораторные мыши, белковые структуры которых идут на изготовление лекарства.

Клинические исследования, как правило, проводятся только с первым — оригинальным средством, остальные — только копии с неизвестной долей отличий, поэтому эффективность с токсичностью препаратов от разных производителей могут отличаться.

Ритуксимаб – это международное наименование, каждый производитель дает лекарству свое имя — торговое, первым была Мабтера. После окончания патентной защиты появилась ацеллбия, реддитукс и другие.

Вам не надо думать, какое лекарственное средство для вас лучше и где его купить – это наша забота, вы просто должны быть уверенными, что получите только оригинальный препарат, имеющий достоверные доказательства клинической эффективности и безопасности.

Запись
на консультацию
круглосуточно

Список литературы

Ardeshna K., Qian W., Smith P. et al. /An Intergroup Randomised Trial of Rituximab Versus a Watch and Wait Strategy In Patients with Stage II, III, IV, Asymptomatic, Non-Bulky Follicular Lymphoma (Grades 1, 2 and 3a). A Preliminary Analysis// Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2010;116
Kahl B.S., Hong F., Williams M. et al./ Results of Eastern Cooperative Oncology Group Protocol E4402 (RESORT): A Randomized Phase III Study Comparing Two Different Rituximab Dosing Strategies for Low Tumor Burden Follicular Lymphoma// Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 118(21):LBA-6.
Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G. et al./ Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial// Lancet. 2010; 376(9747).
Fischer K, Cramer P, Busch R, et al. / Bendamustine in combination with rituximab for previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia: A multicenter Phase II study of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group //J Clin Oncol 2012: 30.

Источник

25 сентября 2019 г. 15:31

Колоректальный рак – распространенное летальное заболевание, и при назначении лечения врачи часто учитывают то, какие гены мутируют у того или иного пациента. Некоторые больные с определенной мутацией гена получают пользу от химиотерапии цетуксимабом, хотя механизм действия этого препарата был ранее неизвестен.

Для получения информации о том, как проводят лечение рака кишечника в Израиле лучшие специалисты страны, оставьте заявку и мы свяжемся с Вами в ближайшее время.

Цетуксимаб при раке желудка Ученые из Института Солка объединили вычислительную биологию и экспериментальные испытания, чтобы обнаружить механизм, посредством которого пациенты с раком отвечают на цетуксимаб. Это поможет врачам идентифицировать более эффективные таргетные схемы лечения при колоректальном раке.

Результаты исследования были опубликованы в журнале» Science Signaling» 24 сентября 2019 года.

«Наше исследование имеет прямое клиническое значение, так как теперь врачи смогут назначать цетуксимаб пациентам с этой мутацией… В нем также подчеркивается необходимость использования математических моделей, основанных на фундаментальной биохимии, в качестве инструмента для понимания поведения биологических сетей, связанных с заболеванием» — сообщили исследователи.

Приблизительно у 40% пациентов с колоректальным раком наблюдается мутация гена KRAS в опухолевых клетках. Большинство мутаций KRAS «не позволяют» пациенту получать пользу от цетуксимаба. Однако больные с мутациями KRAS G13D являются исключением – они отвечают на этот препарат. Механизм действия лекарства раньше был не понятен, поэтому цетуксимаб обычно не использовался для лечения таких пациентов. Врачи боялись назначить лекарство из-за возможного взаимодействия с другими препаратами и непредвиденных побочных эффектов.

Чтобы понять, почему опухоли KRAS G13D реагировали на цетуксимаб, исследователи использовали вычислительные модели для моделирования сложных реакций и выявления биохимических различий между здоровыми и мутантными генами на основе биохимического понимания каждого процесса и данных предыдущих клинических исследований. Благодаря этому они поняли, как в лабораторных тестах определить молекулярный механизм, который объясняет, почему пациенты KRAS G13D реагируют иначе на терапию. Ученые воспроизвели результаты на трех генетически разных клеточных линиях, чтобы продемонстрировать достоверность результатов.

В клетке без мутаций KRAS, известный супрессор опухолей под названием нейрофибромин контролирует поведение здоровых белков KRAS, но большинство мутаций KRAS чрезмерно активны и не могут контролироваться нейрофибромином. Когда присутствует мутированный KRAS, нейрофибромин пытается контролировать мутантный KRAS посредством контроля здорового KRAS. Так почему же мутация KRAS G13D отличается? Почему онаотвечает на цетуксимаб?

Ученые обнаружили, что хотя KRAS G13D и проявляет чрезмерную активность, он делает это без участия нейрофибромина. Таким образом нейрофибромин продолжает держать здоровый KRAS под контролем. Ученые также выяснили, цетуксимаб может подавлять опухоли только в том случае, если нейрофибромин подавляет активность здорового KRAS.

«Наша работа демонстрирует эффективность использования подходов вычислительной системной биологии для решения проблем персонализированной медицины. Врачи могут секвенировать ген, чтобы узнать, есть ли у пациента KRAS G13D, и при положительном результате назначить ему цетуксимаб. Это даст больным раком новый вариант лечения» — сообщили ученые.

В будущем ученые собираются исследовать механизмы большего количества вариантов мутации гена KRAS, которые не связываются с нейрофибромином, поскольку пациенты с этими вариантами также могут получить пользу от приема цетуксимаба.

Источник: https://www.sciencedaily.com/releases/2019/09/190924143203.htm

Источник

Взаимодействие

Противоопухолевое действие.

Расстройства со стороны нервной деятельности: головная боль, менингит.
Расстройства зрения: блефарит, конъюнктивит, кератит.
Расстройства дыхания: интерстициальная болезнь, легочная эмболия.
Расстройства пищеварения: тошнота, диарея, рвота.
Расстройства кожи: акнеподобная сыпь, зуд, сухость кожи, гипертрихоз, поражение ногтей, шелушение, синдром Стивенса-Джонсона, некротический фасциит, токсический стафилококковый эпидермальный синдром, сепсис. Большинство подобных реакций развиваются в первые 21 день лечения и обычно проходят после прекращения терапии препарата.
Расстройства метаболизма: гипомагниемия, гипокальциемия, дегидратация, анорексия.
Расстройства со стороны кровообращения: тромбоз глубоких вен.
Расстройства общего характера, вызванные с введением препарата: инфузионнозависимые реакции, мукозиты, крапивница, бронхоспазм, изменение давления, потерей сознания, стенокардия, инфаркт миокарда, утомляемость.
Расстройства со стороны гепатобилиарной системы: увеличение уровня ACT, АЛТ или щелочной фосфатазы.

При применении цетуксимаба вместе с химиопрепаратами нужно изучить инструкцию по использованию данных препаратов.

При лечении цетуксимабом одновременно с химиотерапией препаратами платиныне исключено повышение частоты развития тяжелой лейкопении или нейтропениии, как следствие, повышение риска инфекционных осложнений (пневмония, фебрильная нейтропения, сепсис).
При лечении цетуксимабом вместе с фторпиримидинами выявлялось повышение частоты развития ишемии миокарда (инфаркт миокарда, сердечная недостаточность застойного типа, ладонно-подошвенный синдром) по сравнению с лечением только фторпиримидинами.
При лечении Цетуксимабом вместе с локальной лучевой терапией головы и шеи возможно появление дополнительных побочных эффектов, характерных для лучевой терапии (лучевой дерматит, мукозит, дисфагия, лейкопения).

Цетуксимаб в сочетании с химиотерапией препаратами платины по сравнению с монотерапией препаратами платиныповышает частоту развития сильной лейкопениии сильной нейтропении, сопровождающимися инфекционными осложнениями.

Применение цетуксимаба в сочетании с фторпиримидинамипо сравнению с монотерапией фторпиримидинами может провоцировать повышение частоты развития ишемии миокарда, включая инфаркт миокардаи сердечную недостаточность застойного типа.

При совместном использовании с Капецитабином и Оксалиплатином не исключено повышение частоты появления тяжелой диареи.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Фармакодинамика

Цетуксимаб – это моноклональное антитело химерного типа класса IgG1, избирательно связывающееся с эпидермальным рецептором фактора роста (далее EGFR). EGFRиграет роль в контроле механизмов выживания клетки, ангиогенеза, клеточного цикла, миграции клеток и метастазирования.

Специфичность связывания активного вещества c EGFR в 6–8 раз выше по сравнению с эндогенными лигандами, что вызывает блокирование работы последних. Цетуксимаб также стимулирует интернализацию EGFR, вызывающую блокирование функции рецептора. Препарат сенсибилизирует цитотоксические эффекторные иммунные клетки против опухолевых клеток, способных экспрессировать EGFR.

Цетуксимабтормозит пролиферацию и индуцирует гибель опухолевых клеток, экспрессирующих EGFR. Тормозит продукцию факторов, стимулирующих ангиогенез, опухолевыми клетками и останавливает миграцию эндотелиальных клеток. Вызывает понижение неоваскуляризации и ослабление процессов метастазирования опухоли.

Фармакокинетика

Фармакокинетика имеет дозозависимый характер. Цетуксимаб обладает продолжительным периодом полувыведения равным 3-4 суткам. Среднее значение максимального уровня равно примерно 152 мкг/мл. Все пути метаболизма включают этап деления антител до мелких молекул. Фармакокинетические показатели не зависят от пола, расы или возраста.

Противопоказания

Колоректальный рак метастатического типа с экспрессией EGFR и дикими генами RASдля монотерапии на фоне неэффективности прошлой химиотерапии Иринотеканом и Оксалиплатином или при их непереносимости.
Колоректальный рак метастатического типа с экспрессией EGFR и дикими генами RAS для сочетанной терапии на основе Иринотеканаили длительного введения смеси из Фторурацила и Фолината кальция с Оксалиплатином.
Плоскоклеточное злокачественное новообразование головы и шеиместнораспространенного типа совместно с лучевой терапией.
Плоскоклеточное злокачественное новообразование головы и шеи рецидивирующего или метастатического типа для терапии в комбинации с химиотерапией препаратами платины.
Плоскоклеточное злокачественное новообразование головы и шеирецидивирующего или метастатического типа для терапии при неэффективности химиотерапии препаратами платины.

Сильная гиперчувствительность к цетуксимабу.
Использование Эрбитукса на фоне оксалиплатинсодержащей терапии у лиц с колоректальным раком метастатического типа с мутантными генами RASили с генами RAS с неизвестным статусом.
Беременность или лактация.
Детский возраст.

До проведения комбинированной терапии рекомендуется оценить противопоказания для лучевой терапии и противопоказания к использованию сопутствующих химиопрепаратов.

Лекарство с осторожностью применяют при нарушениях работы печени или почек, сердечно-легочных болезнях, расстройствах костномозгового кроветворения, в пожилом возрасте.

Препарат вводится инфузионно под наблюдением врача с опытом использования противоопухолевых лекарственных средств.

Во время введения и еще в течение часа после ее окончания проводят тщательный мониторинг жизненных функций больного. Должно быть приготовлено реанимационное оборудование. Перед 1-й и каждой следующей инфузией рекомендуется премедикация антигистаминными средствами или глюкокортикостероидами.

При любых показаниях препарат Эрбитукс применяется один раз в неделю. Дозировка при первом введении, которое продолжается 2 часа, составляет 400 мг/м2. Последующие инфузии вводятся в дозировке 250 мг/м2 и длятся 1 час. Максимальная скорость введения не должна быть больше 10 мг/мин.

Колоректальный рак

У больных колоректальным раком метастатического типалекарство используется в сочетании с химиотерапией или одиночно. До первого его применением следует определить вид генов RAS.

При сочетанной терапии советуется придерживаться рекомендаций по изменению доз совместно применяемых химиотерапевтических препаратов, указанных их инструкциях. Указанные препараты, в любом случае, должны вводиться с перерывом минимум 1 час после завершения инфузии Эрбитукса. Терапию Эрбитуксом нужно продолжать до появления симптомов прогрессирования рака.

У больных плоскоклеточной злокачественной опухолью головы и шеипрепарат применяется вместе с лучевой терапией. Начинать терапию препаратом рекомендуется за неделю до начала радиотерапии и продолжать до ее окончания. У больных с рецидивирующим или метастатическим типами рака лекарство используется в сочетании с химиотерапией препаратами платины.

У больных плоскоклеточной злокачественной опухолью головы и шеирецидивирующего или метастатического типа, не поддающейся лечению химиотерапией, Эрбитукс применяется в виде монотерапии. Лечение препаратом Эрбитукс обычно продолжают до появления симптомов прогресса заболевания.

При появлении кожной реакции введение препарата рекомендовано прервать. Лечение разрешается продолжить после купирования реакции. Если подобная кожная реакция в тяжелой форме возникла впервые, терапию возобновляют в прежней дозировке.

В случае рецидива тяжелой формы кожной реакции, Эрбитукс также должен быть отменен до купирования реакции. Лечение в таком случае может быть начато снова только в сниженной дозировке (200 мг/м2).

Если тяжелая форма кожной реакции развилась в 4-й раз или не купировалась на фоне остановки лечения, применение препарата в дальнейшем противопоказано.

Эрбитукс вводится внутривенно с использованием инфузионной или шприцевой помпы, капельной системы. Описываемое лекарство совместимо лишь со стерильным физраствором. Его не следует смешивать с иными лекарствами или растворами. Для введения нужно использовать отдельную систему для инфузий, в конце введения использованную систему промывают стерильным физраствором.

Эрбитукс совместим с:

полиэтиленовыми, этилвинилацетатными или ПВХ емкостями для инфузионных растворов;
полиэтиленовыми, полиуретановыми, этилвинилацетатными, ПВХ или полиолефиновыми системами для инфузий;
полипропиленовыми шприцами, применяемыми для шприцевой помпы.

При приготовлении раствора необходимо соблюдать асептические условия, так как препарат не содержит антибактериальные вещества. Настоятельно рекомендуется вводить препарат незамедлительно после открытия флакона.

Опыт применения дозировок, превышающих 400 мг/м2, ограничен. Данных о признаках передозировки и ее лечении недостаточно.

Источник