Адъювантная терапия при раке желудка

Новости онкологии

18.10.2012

С.А. Тюляндин
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН

Несмотря на то, что до настоящего времени хирургическое лечение остается главным методом лечения ранних стадий рака желудка, становится все более очевидным, что в большинстве случаев он представляет собой системное заболевание. Системность подтверждается неудовлетворительными результатами хирургического лечения больных I-III стадиями. Более чем у 50% из них после радикальной операции в последующем отмечается прогрессирование заболевания в основном за счет развития отдаленных метастазов.

Примерно у 30% больных раком желудка I-II стадий определяются циркулирующие опухолевые клетки в периферической крови и/или микрометастазы в костном мозге, наличие которых значимо увеличивает шанс развития отдаленных метастазов после операции. Все это делает обоснованным желание использовать системную терапию, в частности, химиотерапию, на предоперацинном или послеоперационном этапе у больных операбельным раком желудка для улучшения отдаленных результатов лечения.

Для оценки эффективности адъювантной терапии рака желудка в конце 1990-х – начале 2000-х годов было проведено несколько рандомизированных исследований, однако немногочисленность больных, включенных в эти исследования, и противоречивость их результатов не позволили сделать однозначного заключения о клинической целесообразности подобного подхода. Вместе с тем, проведенный мета-анализ этих исследований все же свидетельствовал о том, что проведение адъювантной терапии с включением фторпиримидинов может увеличивать 5-летнюю общую выживаемость на 4,8% (с 49,5% в группе хирургического лечения до 55,3% в группе комбинированного лечения, HR=0,82, р<0,001) [1].

Однако адъювантная терапия до сегодняшнего дня не является стандартным подходом в лечении больных раком желудка. И для этого есть несколько причин. Основной причиной является отсутствие эффективных препаратов и комбинаций для лечения рака желудка. Сегодня ни одна из используемых комбинаций для лечения метастатического рака желудка не позволяет достигнуть медианы продолжительности жизни ≥12 месяцев, что ставит под сомнение эффективность этих же комбинаций при использовании их в адъювантом режиме (с целью увеличения шанса на излечение).

Следствием этого является отсутствие единого мнения о стандарте проведения первой линии химиотерапии. В некоторых странах это комбинация цисплатина и капецитабина или инфузий 5-фторурацила, другие используют режим ЕСF (эпидоксорубицин, цисплатин, капецитабин) или ECF (эпидоксорубицин, цисплатин, капецитабин). Остается популярным назначение комбинации TCF (доцетаксел, цисплатин, 5-фторурацил). Все большую популярность завоевывает режим CAPOX (капецитабин+оксалиплатин).

Другая важная причина непопулярности адъювантной терапии – плохое общее состояние больных после перенесенной гастрэктомии, часто или всегда сопровождаемой лимфодиссекцией в разных объемах. На момент начала терапии большинство подобных больных имеют серьезный дефицит веса, который продолжает нарастать после операции в связи с нарушениями всасывания и развитием у части больных демпинг-синдрома. Проведение химиотерапии на этом фоне сопровождается частым развитием тяжелых осложнений, требующих снижения доз препаратов, увеличения интервалов или отказом от дальнейшего лечения. Все это приводит к потере потенциальной пользы от проведения адъювантной терапии больных раком желудка.

Однако результаты последних исследований заставляют по-новому оценить возможности адъювантной химиотерапии рака желудка. В исследовании японских авторов больным раком желудка II-III стадий выполняли гастрэктомию с лимфодиссекцией D2 с или без добавления в послеоперационном периоде препарата S-1 (комбинированный препарат, состоящий из фторафура и ингибиторов фермента дигидропиримидиндегидрогеназы, разрушающего фторпиримидины) в течение года [2]. В исследование было включено 1059 больных, и на сегодняшний день известны результаты 5-летнего наблюдения.

Общая 5-летняя выживаемость в группе, получившей только хирургическое лечение, составила 61,1%, а в группе адъювантной терапии – 71,7% (снижение относительного риска смерти на 33%, HR=0,67, р<0,05), 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 53,1% и 65,4% соответственно (снижение относительного риска прогрессирования заболевания на 35%, HR=0,65, р<0,05). Лечение S-1 переносилось хорошо, основным проявлением токсичности было снижение аппетита. Нежелательные явления 3-4 степени выраженности наблюдалась лишь у 5% больных.

Закончили 12-месячный прием препарата 66% больных, из них у половины потребовалось снижения дозы. Подгрупповой анализ показал, что улучшение результатов лечения при назначение адъювантной терапии наблюдалось вне зависимости от стадии заболевания, морфологии опухоли, возраста и пола больных. На основании этих данных авторы сделали вывод о том, что годичная адъювантная терапия пероральным фторпиримидином S-1 улучшает результаты лечения больных раком желудка II-III стадии, подвергнутых гастрэктомии с лимфодиссекцией D2.

Рисунок 1. Общая (А) и безрецидивная (B) выживаемость больных раком желудка
после радикального хирургического лечения с или без адъювантной терапии S-1 [1].

Другое исследование (CLASSIC) было также выполнено в странах Азии (Китай, Корея, Тайвань) у больных раком желудка после гастрэктомии и лимфодиссекции D2 [3]. В этом исследовании, в которое было включено 1035 больных, в качестве адъювантной терапии использовали комбинацию CAPOX (оксалиплатин в дозе 130 мг/м2 1 день и капецитабин в дозе 1000 мг/м2 внутрь 2 раза в день 1-14 дни, каждые 3 недели 8 курсов лечения). При среднем сроке наблюдения 34 месяца 3-летняя безрецидивная выживаемость составила 59% в группе только хирургического лечения и 74% в группе адъювантной терапии (снижение относительного риска прогрессирования на 44%, HR=0,56, р<0,0001).

Назначение химиотерапии сопровождалось развитием нежелательных явлений 3-4 степени у 56% больных (наиболее часто наблюдали нейтропению (22%), тромбоцитопению (8%), тошноту (8%) и рвоту (8%), слабость). Частота развития сенсорной нейропатии 1-2 степени составила 10%, и лишь у 3 больных это осложнение достигло 3 степени выраженности. Все 8 курсов терапии получили 67% больных, однако почти все они потребовали снижения дозы. Токсичность была причиной прекращения терапии у 10% больных.

Подгрупповой анализ показал, что польза от проведения адъювантной терапии отмечена у больных N1-2, мужчин и не зависела от стадии заболевания и возраста. Авторы данного исследования также сделали вывод о том, что проведение адъювантной терапии после гастрэктомии с лимфодиссекцией D2 уменьшает риск прогрессирования заболевания у больных раком желудка.

Рисунок 2. Безрецидивная выживаемость больных раком желудка
после хирургического лечения с или без проведения адъювантной терапии комбинацией CAPOX [2].

Картина адъювантых методов лечения рака желудка будет неполной без упоминания химиолучевой терапии. Американские коллеги в исследовании SWOG-0116 показали, что введение 5-фторурацила и лейковорина до, в процессе и после лучевой терапии на верхний этаж брюшной полости СОД 45 Гр улучшает показатели общей и безрецидивной выживаемости больных раком желудка Т3-4 и N+ после гастрэктомии и лимфодиссекции D0-1 [4].

Данная методика стала стандартной в США, где гастрэктомия зачастую не сопровождается расширенной лимфодиссекцией. Большинство комментаторов пришло к заключению, что проведение лучевой терапии в данном случае компенсирует недостаточный объем оперативного вмешательства. В другом, уже корейском исследовании (ARTIST) была предпринята попытка оценить целесообразность добавления лучевой терапии к адъювантной химиотерапии CAPOX у больных раком желудка после гастрэктомии и лимфодиссекции D2 [5].

Добавление лучевой терапии не улучшило результаты адъювантного лечения, хотя в группе больных с метастазами в регионарные лимфоузлы и была отмечена тенденция к улучшению безрецидивной выживаемости. Была предпринята попытка улучшения результатов химиолучевой терапии за счет замены 5-фторурацила и лейковорина на режим ECF [8]. Предварительный анализ показал отсутствие преимуществ при использовании более интенсивной химиотерапии.

В России проведение химиолучевой терапии при раке желудка в целом (включая местно-распространенные, неоперабельные опухоли) и в качестве адъювантной терапии в частности не пользуется популярностью. Во всяком случае, в моей практике не было ни одного больного, получившего данное лечение в нашей стране. Методика облучения верхнего этажа брюшной полости трудоемка, требует современных ускорителей и тщательного дозиметрического планирования.

Поэтому я не берусь обсуждать перспективы химиолучевого лечения при раке желудка в нашей повседневной практике. Тем более, что в России отмечается тенденция к увеличению числа больных, у которых гастрэктомия сопровождается лимфодиссекцией D2, после которой проведение химиолучевой терапии не доказало своего преимущества.

Еще одним подходом, исследовавшимся при операбельном раке желудка, является проведение лекарсственного лечения до и после операции. Cunnignam et al. оценивали эффективность добавления к операции 3 курсов лечения в режиме ECF предоперационно и 3 курсов адъювантно [7]. Потенциальными преимуществами предоперационной системной терапии являлось ожидаемое увеличение частоты R0 резекции вследствие уменьшения размеров опухоли, элиминация микрометастазов, уменьшение выраженности симптомов, обусловленных опухолевым процессом, и оценка чувствительности опухоли к проводимой химиотерапии.

Комбинация ECF предусматривала введение каждые 3 недели эпидоксорубицина в дозе 50 мг/м2 и цисплатина 60 мг/м2 и постоянную инфузию 5-фторурацила в суточной дозе 200 мг/м2 в течение 21 дня. В исследование были включены 503 больных с резектабельной аденокарциномой желудка и нижних отделов пищевода, рандомизированно распределявшиеся на проведение радикальной операции с или без дополнительного лекарственного лечения.

Больные, получившие предоперационную химиотерапию, продемонстрировали хорошую переносимость, меньшую опухолевую распространенность и одинаковую частоту послеоперационных осложнений. Из 250 больных, рандомизированных в группу химиотерапии, 215 (86%) получили 3 курса предоперационно и 104 (42%) закончили 6 курсов химиотерапии. По сравнению с больными, которым была выполнена только операция, проведение системной терапии уменьшило относительный риск прогрессирования на 34% (HR=0,66, p<0,001) и риск смерти на 25% (HR=0,75, p=0,009), что позволило увеличить 5-летнюю выживаемость с 23% до 36%.

Выражу свое субъективное мнение, что предоперационная терапия рака желудка в ближайшее время не будет востребована в России. Это потребует изменения психологии хирургов, к которым в первую очередь попадают больные операбельным раком желудка и которые рассматривают это заболевание как чисто хирургическую проблему.

Системность рака желудка, как и всех других злокачественных опухолей, требует мультидисциплинарного подхода, обсуждения тактики лечения больного, в том числе и целесообразность выполнения операции или проведения системной терапии на первом этапе, онкологами различных специальностей сразу после постановки диагноза. Пока это не станет повседневной практикой в работе любого онкологического учреждения, предоперационная системная терапия у операбельных больных не будет популярной.

Однако уже сегодня онкологи-химиотерпевты могли бы более активно использовать в своей практике назначение адъювантной системной терапии. За последние годы получены убедительные свидетельства, что проведение адъювантной химотерапии достоверно улучшает отдаленные результаты оперативного лечения рака желудка, в том числе и подвергнутого операциям с включением лимфодиссекции D2.

Комбинация CAPOX широко используется в нашей стране для лечения колоректального рака, и большинство практикующих химиотерапевтом имеют личный опыт ее применения. С учетом 15% разницы в 3-летней безрецидивной выживаемости у нас нет оснований отказывать в проведении адъювантной химиотерапии CAPOX больным раком желудка, имеющим общее удовлетворительное состояние после гастрэктомии и лимфодиссекции D2 (как минимум при наличии метастазов в удаленных лимфоузлах).

Литература

1. GASTRIC Group, Paoletti X, Oba K, Burzykowsky T, et al. Benefit of Adjuvant chemotherapy for resectable gastric cancer: a meta-analysis. JAMA 2010. 303: 1729-37.
2. Sasako M, Sakuromoto S, Katai H, et al. Five-year outcomes of a randomized phase III trial comparing adjuvant chemotherapy with S-1 versus surgery alone in stage II or III gastric cancer. J. Clin. Oncol. 2011; 29: 4387-93.
3. Bang Y-J, Kim Y-W, Yang H-K, et al. Adjuvant capecitabine and oxaliplatin for gastric cancer after D2 gastrectomy (CLASSIC): a phase 3 open-label, randomized controlled trial. Lancet 2012; 379: 315-21.
4. Smalley SR, Benedetti JK, Haller DG, et al. Updated analysis of SWOG-directed Intergroup study 0116: A phase III trial of adjuvant radiochemotherapy versus observation after curative gastric cancer resection. J Clin Oncol. 2012. 30: 2327-2333.
5. Lee J, Lim do H, Kim S, et al. Phase III trial comparing capecitabine plus cisplatin versus capecitabine plus cisplatin with concurrent capecitabine radiotherapy in completely resected gastric cancer with D2 lymph node dissection: The ARTIST trial. J Clin Oncol. 2012. 30: 268-273.
6. Fuchs CS, Tepper JE, Niedzwiecki D, et al. Postoperative adjuvant chemoradiation for gastric or gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma using epirubicin, cisplatin, and infusional (CI) 5-FU (ECF) before and after CI 5-FU and radiotherapy (CRT) compared with bolus 5-FU/LV before and after CRT: Intergroup trial CALGB 80101. J Clin Oncol. 2011. 29 (suppl): 256s, abstr 4003.
7. Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med. 2006. 355: 11-20.